فاژدرمانی

فاژ در حال تزریق ژنوم خود به درون سلول باکتری
یک ریزنگاره الکترونی از باکتریوفاژهای متصل به یک سلول باکتری. این ویروس‌ها اندازه و شکل کلی‌فاژ T1 را دارند.

فاژدرمانی، ویروس‌درمانی فاژی یا فاگوتراپی استفادهٔ درمانی از باکتریوفاژها برای درمان عفونت‌های باکتریایی بیماری‌زا است.[۱][۲][۳] این رویکرد درمانی در آغاز سدهٔ بیستم پدیدار شد، اما پس از جنگ جهانی دوم به‌تدریج در بیشتر نقاط جهان با استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها جایگزین گردید. باکتریوفاژها که فاژ نامیده می‌شوند، نوعی ویروس هستند[۴] که به سلول‌های باکتری متصل می‌شوند و ژنوم خود را به درون سلول تزریق می‌کنند.[۵] تولید ژنوم ویروسی توسط باکتری، در عملکرد طبیعی آن اختلال ایجاد کرده و عفونت باکتریایی را متوقف می‌کند.[۵] سلول باکتریایی عامل عفونت قادر به تولیدمثل نیست و در عوض فاژهای بیشتری تولید می‌کند.[۴] فاژها در برابر سویه‌های باکتریایی که بر روی آن‌ها مؤثر هستند، بسیار انتخابی عمل می‌کنند.[۵]

از مزایای آن می‌توان به کاهش عوارض جانبی و کاهش خطر ایجاد مقاومت در باکتری اشاره کرد، زیرا[۵] باکتریوفاژها بسیار اختصاصی‌تر از آنتی‌بیوتیک‌ها هستند. آن‌ها معمولاً برای ارگانیسم میزبان و سایر باکتری‌های مفید، مانند میکروبیوتای روده، بی‌ضرر هستند و احتمال عفونت‌های فرصت‌طلب را کاهش می‌دهند.[۶] فاژها دارای شاخص درمانی بالایی هستند؛ به این معنا که انتظار می‌رود فاژدرمانی حتی در سطوح بالاتر از دوز درمانی، عوارض جانبی کمی ایجاد کند.[۷] از آنجا که فاژها درون‌تنی (در سلول‌های ارگانیسم زنده) تکثیر می‌یابند، می‌توان از دوز مؤثر کمتری استفاده کرد.[۸]

معایب آن شامل دشواری یافتن فاژ مؤثر برای یک عفونت خاص است؛ یک فاژ تنها در صورتی یک باکتری را می‌کشد که با سویهٔ خاص آن تطابق داشته باشد.[۵] با این حال، فاژهای حدت‌دار را می‌توان بسیار آسان‌تر از سایر ترکیبات و فرآورده‌های طبیعی جداسازی کرد.[۸] در نتیجه، گاهی از مخلوط‌های فاژی («کوکتل») برای افزایش شانس موفقیت استفاده می‌شود.[۹] به‌طور جایگزین، نمونه‌های گرفته‌شده از بیماران در حال بهبودی، گاهی حاوی فاژهای مناسبی هستند که می‌توان آن‌ها را برای درمان سایر بیماران مبتلا به همان سویه کشت داد.[۱۰] چالش‌های مداوم شامل نیاز به افزایش مجموعه‌های فاژی از بانک‌های مرجع فاژ، توسعهٔ روش‌های غربالگری کارآمد فاژ برای شناسایی سریع فاژ(های) درمانی، ایجاد استراتژی‌های مؤثر فاژدرمانی برای مقابله با بیوفیلم‌های عفونی، اعتبارسنجی پروتکل‌های تولید فاژ امکان‌پذیر که کیفیت و ایمنی فرآورده‌های فاژی را تضمین کنند، و تضمین پایداری فرآورده‌های فاژی در طول تولید، ذخیره‌سازی و حمل‌ونقل است.

فاژها در مواردی که یک بیوفیلم پوشیده از یک لایه پلی‌ساکاریدی وجود دارد و آنتی‌بیوتیک‌ها معمولاً نمی‌توانند در آن نفوذ کنند، موفق‌تر از آنتی‌بیوتیک‌ها عمل می‌کنند.[۱۱] فاژدرمانی می‌تواند بیوفیلم ایجادشده توسط باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک را پراکنده سازد.[۱۲] با این حال، برهم‌کنش‌های بین فاژها و بیوفیلم‌ها می‌تواند پیچیده باشد و فاژها می‌توانند روابط هم‌زیستی و همچنین شکارگری با بیوفیلم‌ها ایجاد کنند.[۹]

فاژها در حال حاضر به‌طور درمانی برای درمان عفونت‌های باکتریایی که به آنتی‌بیوتیک‌های رایج پاسخ نمی‌دهند، استفاده می‌شوند،[۲][۱][۱۳] به‌ویژه در روسیه[۱۴] و گرجستان.[۱۵][۱۶][۱۷] همچنین یک واحد فاژدرمانی در وروتسواف، لهستان وجود دارد که در سال ۲۰۰۵ تأسیس شد و ادامه‌دهندهٔ چندین دهه تحقیق توسط مؤسسهٔ ایمونولوژی و درمان تجربی آکادمی علوم لهستان است و تنها مرکز از این نوع در یک کشور اتحادیهٔ اروپا می‌باشد.[۱۸] فاژها در کشورهای غربی مانند ایالات متحده مورد توجه بالینی مجدد قرار گرفته‌اند. در سال ۲۰۱۹، سازمان غذا و داروی ایالات متحده نخستین کارآزمایی بالینی ایالات متحده را برای فاژدرمانی وریدی تأیید کرد.[۱۹]

فاژدرمانی کاربردهای بالقوهٔ زیادی در پزشکی انسانی و همچنین دندان‌پزشکی، علوم دامپزشکی و کشاورزی دارد.[۲۰] اگر میزبان هدف یک درمان فاژدرمانی حیوان نباشد، معمولاً اصطلاح «کنترل زیستی» (مانند کنترل زیستی باکتری‌ها با واسطهٔ فاژ) به جای «فاژدرمانی» به کار می‌رود.[۹]

تاریخچه

فردریک تورت
فلیکس دِهِرِل، کاشف فاژدرمانی
فاژ در حال اثر بر روی کشت باسیلوس آنتراسیس

کشف باکتریوفاژها توسط باکتری‌شناس بریتانیایی فردریک تورت در سال ۱۹۱۵[۲۱] و توسط میکروبیولوژیست فرانسوی فلیکس دِهِرِل در سال ۱۹۱۷ گزارش شد.[۲۲][۲۳] دِهِرِل اظهار داشت که فاژها همیشه در مدفوع بیماران مبتلا به اسهال خونی شیگلا اندکی پیش از شروع بهبودی ظاهر می‌شوند.[۲۴] او «به سرعت دریافت که باکتریوفاژها در هر جایی که باکتری‌ها رشد می‌کنند یافت می‌شوند: در فاضلاب‌ها، در رودخانه‌هایی که رواناب زائدات لوله‌ها را دریافت می‌کنند، و در مدفوع بیماران در حال نقاهت».[۲۵] فاژدرمانی بلافاصله توسط بسیاری به‌عنوان راهی کلیدی برای ریشه‌کن کردن عفونت‌های باکتریایی بیماری‌زا شناخته شد. در سال ۱۹۲۱، ریچارد بروینوگه و دانشجویش از باکتریوفاژها برای درمان موفقیت‌آمیز بیماران مبتلا به زخم‌های عفونی استافیلوکوکوس اورئوس استفاده کردند.[۲۶] یک گرجی به نام گئورگی الیاوا نیز اکتشافات مشابهی انجام می‌داد. او به انستیتو پاستور در پاریس سفر کرد و در آنجا با دِهِرِل ملاقات نمود و در سال ۱۹۲۳، انستیتو باکتریولوژی را تأسیس کرد که بعدها به انستیتو گئورگی الیاوا در تفلیس، گرجستان معروف شد و به توسعهٔ فاژدرمانی اختصاص یافت.[۲۷] فاژدرمانی در روسیه،[۲۸] گرجستان و لهستان استفاده می‌شود و برای مدتی به‌طور پیشگیرانه در ارتش شوروی، به‌ویژه در طول جنگ جهانی دوم به کار می‌رفت.[۲۷]

در اتحاد جماهیر شوروی، تحقیقات و توسعهٔ گسترده‌ای به زودی در این زمینه آغاز شد. در ایالات متحده در طول دههٔ ۱۹۴۰، تجاری‌سازی فاژدرمانی توسط ایلی لیلی و شرکا انجام شد.[۲۹]

در حالی که دانش در مورد زیست‌شناسی فاژها و نحوهٔ استفادهٔ صحیح از کوکتل‌های فاژی در حال انباشت بود، استفاده‌های اولیه از فاژدرمانی اغلب غیرقابل اعتماد بود.[۳۰] از اوایل سدهٔ بیستم، تحقیقات برای توسعهٔ آنتی‌بیوتیک‌های درمانی مؤثر نیز در جریان بود و تا سال ۱۹۴۲، آنتی‌بیوتیک پنی‌سیلین G با موفقیت تخلیص شد و در طول جنگ جهانی دوم مورد استفاده قرار گرفت. این دارو در درمان سربازان مجروح متفقین که زخم‌هایشان عفونی شده بود، فوق‌العاده مؤثر بود. تا سال ۱۹۴۴، تولید انبوه پنی‌سیلین امکان‌پذیر شد و در سال ۱۹۴۵، به‌طور عمومی در داروخانه‌ها در دسترس قرار گرفت. به دلیل موفقیت این دارو، بازاریابی گسترده‌ای در ایالات متحده و اروپا صورت گرفت و باعث شد دانشمندان غربی برای مدتی علاقهٔ خود را به استفاده و مطالعهٔ بیشتر فاژدرمانی از دست بدهند.[۳۱]

دانشمندان شوروی که از پیشرفت‌های غربی در تولید آنتی‌بیوتیک در دههٔ ۱۹۴۰ جدا مانده بودند، به توسعهٔ فاژدرمانی از پیش موفقیت‌آمیز برای درمان زخم‌های سربازان در بیمارستان‌های صحرایی ادامه دادند. در طول جنگ جهانی دوم، اتحاد جماهیر شوروی از باکتریوفاژها برای درمان سربازان آلوده به بیماری‌های باکتریایی مختلف مانند اسهال خونی و قانقاریا استفاده کرد.[۳۲] محققان شوروی به توسعه و بهبود درمان‌های خود و انتشار تحقیقات و نتایجشان ادامه دادند. با این حال، به دلیل موانع علمی جنگ سرد، این دانش ترجمه نشد و در سراسر جهان گسترش نیافت.[۳۳][۳۴] خلاصه‌ای از این انتشارات در سال ۲۰۰۹ به زبان انگلیسی در «مروری بر ادبیات کاربرد عملی تحقیقات باکتریوفاژ» منتشر شد.[۳۵]

کتابخانه و مرکز تحقیقاتی گسترده‌ای در انستیتو گئورگی الیاوا در تفلیس، گرجستان وجود دارد. فاژدرمانی امروزه یک شکل رایج درمان در آن منطقه است.[۲۵][۲۴]

در نتیجهٔ توسعهٔ مقاومت آنتی‌بیوتیکی از دههٔ ۱۹۵۰ و پیشرفت دانش علمی، علاقهٔ مجددی در سراسر جهان به توانایی فاژدرمانی برای ریشه‌کن کردن عفونت‌های باکتریایی و بیوفیلم‌های میکروبی مزمن (از جمله در موقعیت‌های صنعتی) به وجود آمده است.[۳۶]

فاژها به‌عنوان یک وسیلهٔ بالقوه برای حذف پاتوژن‌هایی مانند کمپیلوباکتر در مواد غذایی خام[۳۷] و لیستریا در مواد غذایی تازه یا کاهش باکتری‌های فساد مواد غذایی مورد بررسی قرار گرفته‌اند.[۳۸] در عمل کشاورزی، فاژها برای مبارزه با پاتوژن‌هایی مانند کمپیلوباکتر، اشریشیا و سالمونلا در حیوانات مزرعه، پاتوژن‌های لاکتوکوکوس و ویبریو در آبزی‌پروری ماهی، و اروینیا، زانتوموناس و سایرین در گیاهان با اهمیت کشاورزی استفاده شده‌اند.[۳۹][۴۰][۴۱] با این حال، قدیمی‌ترین کاربرد در پزشکی انسانی است. فاژها علیه بیماری‌های اسهالی ناشی از E. coli، شیگلا یا ویبریو و علیه عفونت‌های زخم ناشی از پاتوژن‌های اختیاری پوست مانند استافیلوکوک‌ها و استرپتوکوک‌ها استفاده شده‌اند. اخیراً، رویکرد فاژدرمانی برای عفونت‌های سیستمیک و حتی درون‌سلولی و همچنین فاژهای غیرتکثیری و آنزیم‌های فاژی جدا شده مانند لیزین‌ها به زرادخانهٔ ضدمیکروبی اضافه شده‌اند. با این حال، اثبات واقعی برای اثربخشی این رویکردهای فاژی در میدان یا بیمارستان در دسترس نیست.[۳۸]

بخشی از علاقه در غرب را می‌توان به سال ۱۹۹۴ ردیابی کرد، زمانی که جیمز سوت‌هیل (در یک مدل حیوانی) نشان داد که استفاده از فاژها می‌تواند موفقیت پیوندهای پوستی را با کاهش عفونت زمینه‌ای سودوموناس آئروژینوزا بهبود بخشد.[۴۲] مطالعات اخیر حمایت بیشتری برای این یافته‌ها در سیستم مدل فراهم کرده‌اند.[۴۳]

اگرچه «فاژدرمانی» به معنای اصلی نیست، استفاده از فاژها به‌عنوان مکانیسم‌های تحویل برای آنتی‌بیوتیک‌های سنتی یک کاربرد درمانی احتمالی دیگر را تشکیل می‌دهد.[۴۴][۴۵] استفاده از فاژها برای تحویل عوامل ضدتومور نیز در آزمایش‌های اولیهٔ درون‌کشتگاهی برای سلول‌ها در کشت بافت توصیف شده است.[۴۶]

در ژوئن ۲۰۱۵، آژانس دارویی اروپا یک کارگاه یک‌روزه در مورد استفادهٔ درمانی از باکتریوفاژها برگزار کرد،[۴۷] و در ژوئیه ۲۰۱۵، مؤسسات ملی بهداشت ایالات متحده یک کارگاه دو روزه با عنوان «باکتریوفاژ درمانی: یک استراتژی جایگزین برای مبارزه با مقاومت دارویی» برگزار کرد.[۴۸]

در ژانویه ۲۰۱۶، فاژها با موفقیت در دانشگاه ییل توسط بنجامین چان برای درمان یک عفونت مزمن سودوموناس آئروژینوزا در چشم‌پزشک علی‌اصغر خدادوست استفاده شد.[۴۹] این درمان موفقیت‌آمیز یک عفونت تهدیدکنندهٔ زندگی، جرقهٔ resurgence علاقه به فاژدرمانی در ایالات متحده را زد.

در سال ۲۰۱۷، یک جفت فاژ مهندسی‌شدهٔ ژنتیکی به همراه یک فاژ طبیعی (به‌اصطلاح «فاژ مادی») از میان فاژهای فهرست‌بندی‌شده توسط برنامهٔ SEA-PHAGES در مؤسسه پزشکی هاورد هیوز توسط گراهام هتفول و همکاران، توسط میکروبیولوژیست جیمز سوت‌هیل در بیمارستان گریت اورموند استریت لندن برای درمان یک عفونت باکتریایی مقاوم به آنتی‌بیوتیک (مایکوباکتریوم آبسسوس) در یک زن جوان مبتلا به فیبروز سیستیک استفاده شد.[۵۰][۵۱][۵۲][۵۳]

در سال ۲۰۲۲، دو مایکوباکتریوفاژ به‌صورت وریدی دو بار در روز به یک مرد جوان مبتلا به عفونت ریوی مایکوباکتریوم آبسسوس مقاوم به درمان و بیماری شدید فیبروز سیستیک ریه تجویز شد.[۵۴] کشت‌های راه هوایی برای M. abscessus پس از تقریباً ۱۰۰ روز درمان ترکیبی فاژ و آنتی‌بیوتیک منفی شد و انواع بیومارکرها پاسخ درمانی را تأیید کردند. فرد پس از ۳۷۹ روز درمان، پیوند دوگانهٔ ریه دریافت کرد و کشت‌های بافت ریهٔ برداشته‌شده، ریشه‌کن شدن باکتری را تأیید کرد.[۵۴] در مورد دوم، درمان موفقیت‌آمیز مایکوباکتریوم کلونه پوستی منتشر با یک فاژ منفرد که دو بار در روز به‌صورت وریدی همراه با مدیریت آنتی‌بیوتیکی و جراحی تجویز شد، گزارش گردید.[۵۵]

مزایای بالقوه

فاژدرمانی استفاده از باکتریوفاژها برای درمان عفونت‌های باکتریایی است.

درمان با باکتریوفاژ جایگزین احتمالی برای درمان‌های آنتی‌بیوتیکی رایج برای عفونت باکتریایی ارائه می‌دهد.[۵۶] قابل تصور است که اگرچه باکتری‌ها می‌توانند نسبت به فاژها مقاومت ایجاد کنند، غلبه بر این مقاومت ممکن است آسان‌تر از مقاومت به آنتی‌بیوتیک‌ها باشد.[۵۷][۵۸] ویروس‌ها، درست مانند باکتری‌ها، می‌توانند نسبت به درمان‌های مختلف مقاومت تکاملی پیدا کنند.[۵۹]

باکتریوفاژها بسیار اختصاصی هستند و تنها یک یا چند سویه از باکتری‌ها را هدف قرار می‌دهند.[۶۰] آنتی‌بیوتیک‌های سنتی اثر گسترده‌تری دارند و هم باکتری‌های مضر و هم مفید را می‌کشند، مانند آن‌هایی که هضم غذا را تسهیل می‌کنند.[۶۱] اختصاصیت گونه‌ای و سویه‌ای باکتریوفاژها باعث می‌شود که بعید باشد باکتری‌های بی‌ضرر یا مفید هنگام مبارزه با عفونت کشته شوند.[۶۲]

چند گروه تحقیقاتی در غرب در حال مهندسی فاژهای با طیف گسترده‌تر و همچنین انواع مختلفی از درمان‌های MRSA، از جمله پانسمان‌های زخم آغشته، درمان پیشگیرانه برای قربانیان سوختگی و بخیه‌های آغشته به فاژ هستند.[۶۳][۵۸] فراتر از MRSA، فاژدرمانی همچنین به‌عنوان یک استراتژی جایگزین برای سایر پاتوژن‌های مقاوم به چند دارو، مانند انتروکوک‌ها در حال بررسی است.[۶۴] انزی‌بیوتیک‌ها توسعهٔ جدیدی در دانشگاه راکفلر هستند که آنزیم‌هایی از فاژها ایجاد می‌کنند. آنزیم‌های فاژی نوترکیب خالص‌شده می‌توانند به‌عنوان عوامل ضدباکتریایی جداگانه به خودی خود استفاده شوند.[۶۵]

فاژدرمانی همچنین پتانسیل پیشگیری یا درمان بیماری‌های عفونی مرجان‌ها را دارد. این می‌تواند کاهش جهانی مرجان‌ها را کاهش دهد.[۶۶]

کاربردها

جمع‌آوری

فاژها برای استفادهٔ درمانی می‌توانند از منابع محیطی که احتمالاً حاوی مقادیر بالایی از باکتری‌ها و باکتریوفاژها هستند، مانند خروجی‌های پساب، فاضلاب یا حتی خاک جمع‌آوری شوند.[۱۵] نمونه‌ها برداشته شده و روی کشت‌های باکتریایی که قرار است هدف قرار گیرند، اعمال می‌شوند. اگر باکتری‌ها بمیرند، فاژها را می‌توان در محیط‌های کشت مایع رشد داد.[۱۰]

روش‌های درمان

فاژها «اختصاصی باکتری» هستند و بنابراین، در بسیاری از موارد لازم است که یک سواب از بیمار گرفته شده و پیش از درمان کشت داده شود. گاهی اوقات، جداسازی فاژهای درمانی می‌تواند چند ماه طول بکشد، اما کلینیک‌ها معمولاً ذخایری از کوکتل‌های فاژی برای رایج‌ترین سویه‌های باکتریایی در یک منطقهٔ جغرافیایی نگهداری می‌کنند.[۶۷]

کوکتل‌های فاژی معمولاً در داروخانه‌های کشورهای اروپای شرقی مانند روسیه و گرجستان به فروش می‌رسند.[۶۸][۶۹][۷۰] ترکیب کوکتل‌های باکتریوفاژی به‌طور دوره‌ای اصلاح شده تا فاژهای مؤثر علیه سویه‌های بیماری‌زای نوظهور اضافه شوند.[۷۰]

فاژها در عمل به‌صورت خوراکی، موضعی روی زخم‌های عفونی یا پخش‌شده روی سطوح، یا در طول اقدامات جراحی استفاده می‌شوند. تزریق به ندرت استفاده می‌شود تا از خطرات آلاینده‌های شیمیایی ناچیز که ممکن است از مرحلهٔ تکثیر باکتریایی وجود داشته باشند، اجتناب شود و با توجه به اینکه سیستم ایمنی به‌طور طبیعی با ویروس‌های واردشده به جریان خون یا سیستم لنفاوی مبارزه می‌کند.

مرورهای فاژدرمانی نشان می‌دهند که تحقیقات بالینی و میکروبیولوژیکی بیشتری برای برآورده کردن استانداردهای کنونی مورد نیاز است.[۷۱]

کارآزمایی‌های بالینی

بودجه برای تحقیقات فاژدرمانی و کارآزمایی‌های بالینی عموماً ناکافی و به‌دست آوردن آن دشوار است، زیرا فرآیند ثبت اختراع فرآورده‌های باکتریوفاژی طولانی و پیچیده است. به دلیل اختصاصی بودن فاژها، فاژدرمانی به‌عنوان یک تزریق کوکتل مؤثرتر خواهد بود، روشی که عموماً توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) رد شده است. بنابراین، محققان و ناظران پیش‌بینی کرده‌اند که اگر فاژدرمانی بخواهد جایگاهی پیدا کند، FDA باید موضع نظارتی خود را در مورد کوکتل‌های دارویی ترکیبی تغییر دهد.[۶] آگاهی عمومی و آموزش در مورد فاژدرمانی عموماً محدود به تحقیقات علمی یا مستقل است تا رسانه‌های جریان اصلی.[۷۲]

پزشکان فاژدرمانی می‌گویند که انجام کارآزمایی‌های بالینی دشوار است، زیرا این یک داروی کاملاً فردی است و هر بیمار به یک فاژ یا کوکتل فاژی متفاوت نیاز دارد.[۷۳][۷۴]

در سال ۲۰۰۷، کارآزمایی‌های بالینی فاز ۱ و ۲ در بیمارستان سلطنتی ملی گوش، حلق و بینی لندن برای عفونت‌های سودوموناس آئروژینوزا (اوتیت) تکمیل شد.[۷۵][۷۶][۷۷][۷۸] کارآزمایی‌های بالینی فاز ۱ در مرکز منطقه‌ای مراقبت از زخم جنوب غربی لاباک، تگزاس برای یک کوکتل فاژ علیه P. aeruginosa، استافیلوکوکوس اورئوس و اشریشیا کلی که توسط اینترالیتیکس توسعه یافته بود، انجام شد.[۷۹] فاگوبرن، یک کارآزمایی فاز ۱ و ۲ فاژدرمانی علیه عفونت زخم P. aeruginosa در فرانسه و بلژیک در سال‌های ۲۰۱۵–۲۰۱۷، به دلیل عدم اثربخشی زودهنگام متوقف شد.[۸۰]

لوکوس بایوساینسز یک کوکتل از سه فاژ اصلاح‌شده با کریسپر ایجاد کرده است. یک مطالعه در سال ۲۰۱۹ اثربخشی آن را علیه E. coli در دستگاه ادراری بررسی کرد،[۸۱] و یک کارآزمایی فاز ۱ اندکی پیش از مارس ۲۰۲۱ تکمیل شد.[۸۲] در فوریه ۲۰۱۹، FDA نخستین کارآزمایی بالینی فاژدرمانی وریدی در ایالات متحده را تأیید کرد.[۸۳]

در ژوئیه ۲۰۲۰، FDA نخستین کارآزمایی بالینی فاژدرمانی نبولایزرشده در ایالات متحده را تأیید کرد.[۸۴] این مطالعهٔ دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در دانشگاه ییل بر درمان عفونت‌های P. aeruginosa در بیماران مبتلا به فیبروز سیستیک متمرکز خواهد بود.الگو:مدرک پزشکی

در فوریه ۲۰۲۰، FDA یک کارآزمایی بالینی را برای ارزیابی درمان با باکتریوفاژ در بیماران مبتلا به عفونت‌های دستگاه ادراری تأیید کرد.[۸۵] این مطالعه در دسامبر ۲۰۲۰ آغاز شد و هدف آن شناسایی رژیم‌های ایده‌آل درمان با باکتریوفاژ بر اساس بهبود در نرخ‌های کنترل بیماری است.

در فوریه ۲۰۲۱، FDA یک کارآزمایی بالینی را برای ارزیابی درمان با باکتریوفاژ در بیماران مبتلا به عفونت‌های مزمن مفصل پروتزی (PJI) تأیید کرد.[۸۶] این مطالعه قرار بود در اکتبر ۲۰۲۲ آغاز شود و توسط Adaptive Phage Therapeutics با همکاری مایو کلینیک انجام شود.[۸۷]

روش تجویز

به‌صورت قرص

اگر فاژها به‌صورت قرص تجویز شوند، می‌توان آن‌ها را خشک‌انجمادی کرد؛ این روش اثربخشی را کاهش نمی‌دهد.[۱۵] پایداری دمایی تا ۵۵ درجهٔ سانتی‌گراد و عمر مفید ۱۴ ماهه برای برخی از انواع فاژها به شکل قرص نشان داده شده است.[۱۵]

مایع

فرمولاسیون باکتریوفاژ مایع تولیدشده در روسیه

کاربرد به شکل مایع امکان‌پذیر است و ترجیحاً در ویال‌های یخچالی نگهداری می‌شود.[۱۵] تجویز خوراکی زمانی بهتر عمل می‌کند که یک ضداسید همراه آن باشد، زیرا این کار تعداد فاژهایی را که از معده عبور می‌کنند افزایش می‌دهد.[۱۵] تجویز موضعی اغلب شامل کاربرد روی گازهایی است که روی ناحیهٔ مورد نظر قرار می‌گیرند.[۱۵] باکتریوفاژهای مایع همچنین برای کاربردهای موضعی، مانند پانسمان زخم‌ها و درمان‌های موضعی، و همچنین تجویز خارجی، شامل اسپری‌ها و شستشوها استفاده می‌شوند.[۸۸]

از طریق نبولایزر

درخواست تأیید FDA در ژوئیه ۲۰۲۰ برای نخستین کارآزمایی بالینی فاژدرمانی نبولایزرشده در ایالات متحده، نوع خاصی از نبولایزر، مانند نوع کمپرسور یا اولتراسوند را مشخص نمی‌کند.[۸۹][۸۴][۹۰][۹۱][۹۲] باکتریوفاژها به‌عنوان نامزدهای بالقوه برای درمان عفونت‌های باکتریایی ریه، به‌ویژه آن‌هایی که توسط باکتری‌های مقاوم به چند دارو (MDR) ایجاد می‌شوند، مورد مطالعه قرار می‌گیرند. در این مطالعات، محلول‌های باکتریوفاژ از طریق نبولایزرها، عمدتاً با استفاده از نوع کمپرسور تجویز می‌شوند. پایداری و زنده‌مانی فاژها در طول نبولایزاسیون برای اثربخشی درمانی آن‌ها مهم است. مطالعات کنونی بر این موضوع متمرکز هستند که آیا فاژها می‌توانند هنگام تحویل از طریق نبولایزرها زنده و مؤثر باقی بمانند. انتخاب نبولایزر می‌تواند بر پایداری و کارایی تحویل فاژها تأثیر بگذارد. نبولایزرهای کمپرسور معمولاً استفاده می‌شوند زیرا یک غبار ریز تولید می‌کنند که می‌تواند به دستگاه تنفسی تحتانی برسد.[۹۳]

برخلاف نبولایزرهای کمپرسور، نبولایزرهای اولتراسوند می‌توانند بر زنده‌مانی باکتریوفاژها تأثیر بگذارند. امواج اولتراسوندی که برای تولید آئروسل استفاده می‌شوند، می‌توانند باعث آسیب فیزیکی به فاژها شوند و به‌طور بالقوه اثربخشی آن‌ها را کاهش دهند. تحقیقات اولیه نشان می‌دهد که ارتعاشات با فرکانس بالا و گرمای تولیدشده در طول فرآیند نبولایزاسیون می‌تواند منجر به کاهش قابل توجه فعالیت فاژ شود. در نتیجه، یکی از چالش‌های اصلی اطمینان از این است که فاژها در طول فرآیند نبولایزاسیون آسیب نبینند. مطالعات نشان داده‌اند که فاژها می‌توانند به نیروهای برشی تولیدشده در طول نبولایزاسیون حساس باشند. با این حال، با فرمولاسیون مناسب و انتخاب دستگاه، حفظ زنده‌مانی آن‌ها امکان‌پذیر است، همان‌طور که تحقیقات کنونی نشان می‌دهد.[۹۴][۹۵][۹۶]

درمان‌های موفقیت‌آمیز

فاژها با موفقیت در دانشگاه ییل توسط بنجامین چان برای درمان یک عفونت سودوموناس در سال ۲۰۱۶ استفاده شدند.[۴۹] فاژدرمانی وریدی قطره‌ای با موفقیت برای درمان یک بیمار مبتلا به اسینتوباکتر بومانی مقاوم به چند دارو در بیمارستان تورنتون در UC San Diego در سال ۲۰۱۷ استفاده شد.[۹۷] فاژدرمانی نبولایزرشده با موفقیت برای درمان بیماران متعدد مبتلا به فیبروز سیستیک و باکتری‌های مقاوم به چند دارو در دانشگاه ییل به‌عنوان بخشی از برنامهٔ استفاده دلسوزانه آن‌ها استفاده شده است.[۹۸][۹۹] در سال ۲۰۱۹، یک ساکن براونزویل، مینه‌سوتا با یک عفونت باکتریایی طولانی‌مدت در زانوی خود، درمان فاژی را در مایو کلینیک دریافت کرد که نیاز به قطع پایین پایش را برطرف کرد.[۱۰۰] فاژدرمانی فردی‌شده همچنین با موفقیت توسط رابرت تی. شولی و دیگران برای درمان یک مورد اسینتوباکتر بومانی مقاوم به چند دارو در سال ۲۰۱۵ استفاده شد.[۱۰۱][۱۰۲] در سال ۲۰۲۲، یک ترکیب فاژ-آنتی‌بیوتیک تنظیم‌شدهٔ فردی به‌عنوان یک درمان مقاومت ضدمیکروبی نشان داده و به‌طور مفصل توصیف شد.[۱۰۳][۱۰۴] دانشمندان خواستار افزایش مقیاس تحقیقات[۱۰۵] و برای توسعهٔ بیشتر این رویکرد شدند.[۱۰۶]

درمان عفونت‌های بیوفیلمی

مراحل مختلفی که فاژها ممکن است تشکیل بیوفیلم را مختل کنند. بیوفیلم اطراف باکتری‌ها توانایی آنتی‌بیوتیک‌ها را برای رسیدن به باکتری‌ها مهار می‌کند، اما ممکن است تأثیر کمتری بر فاژها داشته باشد.

فاژدرمانی با تأثیر زیادی در درمان عفونت‌های بیوفیلمی، به‌ویژه سودوموناس آئروژینوزا و استافیلوکوکوس اورئوس استفاده می‌شود.[۱۰۷][۸۸] از ۷۸ مورد اخیر درمان عفونت‌های بیوفیلمی، ۹۶٪ از بیماران بهبود بالینی را با استفاده از فاژدرمانی مشاهده کردند و ۵۲٪ از بیماران تسکین کامل علائم یا حذف کامل باکتری‌های عامل را تجربه کردند.[۱۰۷] درمان عفونت‌های بیوفیلمی با آنتی‌بیوتیک‌ها بسیار چالش‌برانگیز است. ماتریکس بیوفیلم و غشاهای باکتریایی اطراف می‌توانند به آنتی‌بیوتیک‌ها متصل شده و از نفوذ آن‌ها به بیوفیلم جلوگیری کنند. ماتریکس ممکن است حاوی آنزیم‌هایی باشد که آنتی‌بیوتیک‌ها را غیرفعال می‌کنند. بیوفیلم‌ها همچنین فعالیت متابولیکی پایینی دارند، به این معنا که آنتی‌بیوتیک‌هایی که فرآیندهای رشد را هدف قرار می‌دهند، اثربخشی بسیار کمتری دارند. این عوامل، فاژدرمانی را به گزینه‌ای جذاب برای درمان چنین عفونت‌هایی تبدیل می‌کند و در حال حاضر دو راه برای انجام چنین درمانی وجود دارد. راه اول جداسازی باکتری اولیه و ساخت یک فاژ درمانی خاص برای هدف قرار دادن آن است، در حالی که راه دوم استفاده از ترکیبی از فاژهای عمومی‌تر است.[۸۸] مزیت روش دوم این است که می‌تواند به راحتی برای درمان به‌صورت تجاری در دسترس قرار گیرد، اگرچه نگرانی‌هایی وجود دارد که ممکن است به‌طور قابل توجهی کم‌اثربخش‌تر باشد.[۱۰۷]

فرآیند درمان بیوفیلم‌ها یا عفونت‌های عمومی‌تر با استفاده از فاژدرمانی. بسته به مورد، مراحل ۲ و ۳ ممکن است شامل فاژهای مخصوص تنظیم‌شده یا جایگزین‌های عمومی‌تر باشند.

محدودیت‌ها

اختصاصیت بالای سویه‌ای باکتریایی فاژدرمانی ممکن است کلینیک‌ها را ملزم به ساخت کوکتل‌های مختلف برای درمان همان عفونت یا بیماری کند، زیرا اجزای باکتریایی چنین بیماری‌هایی ممکن است از منطقه‌ای به منطقهٔ دیگر یا حتی از فردی به فرد دیگر متفاوت باشد. علاوه بر این، این بدان معناست که «بانک‌هایی» حاوی فاژهای مختلف باید نگهداری شده و به‌طور منظم با فاژهای جدید به‌روزرسانی شوند.[۶]

علاوه بر این، باکتری‌ها می‌توانند گیرنده‌های مختلف را قبل یا در طول درمان تکامل دهند. این می‌تواند از ریشه‌کن کردن کامل آن‌ها توسط فاژها جلوگیری کند.[۱۵]

نیاز به بانک‌های فاژ، آزمایش‌های نظارتی برای ایمنی را تحت قوانین کنونی در بیشتر کشورها دشوارتر و پرهزینه‌تر می‌کند. چنین فرآیندی، استفادهٔ گسترده از فاژدرمانی را دشوار می‌سازد. علاوه بر این، مسائل مربوط به حق ثبت اختراع (به‌ویژه در مورد ارگانیسم‌های زنده) ممکن است توزیع را برای شرکت‌های دارویی که خواهان حقوق انحصاری بر «اختراع» خود هستند، پیچیده کند، که این امر یک شرکت تجاری را از سرمایه‌گذاری در این زمینه منصرف می‌کند.الگو:مدرک پزشکی

همان‌طور که حداقل برای سی سال شناخته شده است، مایکوباکتری‌ها مانند مایکوباکتریوم توبرکلوزیس دارای باکتریوفاژهای اختصاصی هستند.[۱۰۸] هنوز هیچ فاژ لیتیکی برای کلستریدیوئیدس دیفیسیل که مسئول بسیاری از بیماری‌های بیمارستانی است، کشف نشده است، اما برخی فاژهای معتدل (ادغام‌شده در ژنوم، که لیزوژنیک نیز نامیده می‌شوند) برای این گونه شناخته شده‌اند؛ این امر راه‌های امیدوارکننده‌ای را می‌گشاید اما با خطرات اضافی، همان‌طور که در ادامه بحث می‌شود.

برداشت منفی عمومی از ویروس‌ها ممکن است به عدم تمایل به پذیرش فاژدرمانی کمک کند.[۱۰۹]

توسعهٔ مقاومت

یکی از نگرانی‌های اصلی که معمولاً با فاژدرمانی همراه است، ظهور جهش‌یافته‌های غیرحساس به باکتریوفاژ (BIMs) است که می‌تواند موفقیت این درمان را مختل کند. چندین مطالعهٔ درون‌کشتگاهی ظهور سریع BIMها را در مدت کوتاهی پس از درمان با فاژ گزارش کرده‌اند.[۱۱۰][۱۱۱][۱۱۲] ظهور BIMها همچنین درون‌تنی با استفاده از مدل‌های حیوانی مختلف مشاهده شده است، اگرچه این معمولاً دیرتر از درون‌کشتگاهی رخ می‌دهد (مرور شده در[۱۱۳]). این سازگاری سریع باکتری‌ها با حملهٔ فاژ معمولاً ناشی از جهش‌ها بر روی ژن‌های کدکنندهٔ گیرنده‌های فاژ است،[۱۱۱][۱۱۴] که شامل لیپوپلی‌ساکاریدها (LPS)، پروتئین‌های غشای خارجی، کپسول‌ها، فلاژل‌ها و پیلی نوع IV و سایر موارد می‌شوند.[۱۱۵] با این حال، برخی مطالعات نشان می‌دهند که وقتی مقاومت فاژی ناشی از جهش در گیرنده‌های فاژ است، این ممکن است هزینه‌های برازندگی برای باکتری مقاوم ایجاد کند که در نهایت حدت آن کاهش می‌یابد.[۱۱۳][۱۱۶] علاوه بر این، نشان داده شده است که تکامل مقاومت باکتریایی به حملهٔ فاژ، مکانیسم پمپ تراوشی را تغییر می‌دهد و باعث افزایش حساسیت به داروها از چندین کلاس آنتی‌بیوتیکی می‌شود.[۱۱۷] بنابراین، قابل تصور است که فاژدرمانی که از فاژهایی استفاده می‌کند که انتخاب برای باکتری‌های مقاوم به چند دارو را برای حساس شدن به آنتی‌بیوتیک‌ها اعمال می‌کنند، به‌طور بالقوه می‌تواند بروز عفونت‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک را کاهش دهد.الگو:مدرک پزشکی

علاوه بر جلوگیری از جذب فاژ با از دست دادن یا اصلاح گیرنده‌های باکتریایی، عدم حساسیت به فاژ می‌تواند ناشی از: جلوگیری از ورود DNA فاژ توسط سیستم‌های طرد سوپراینفکشن؛ یا تخریب DNA فاژ توسط سیستم‌های محدودیت-اصلاح یا توسط سیستم‌های CRISPR-Cas؛ و استفاده از سیستم‌های عفونت سقط‌کننده که تکثیر، رونویسی یا ترجمهٔ فاژ را مسدود می‌کنند، معمولاً همراه با خودکشی سلول میزبان، باشد.[۱۱۸] در مجموع، این مکانیسم‌ها سازگاری سریع باکتری‌ها را با حملهٔ فاژ ترویج می‌کنند و بنابراین، ظهور جهش‌یافته‌های مقاوم به فاژ مکرر و اجتناب‌ناپذیر است.الگو:مدرک پزشکی

هنوز مشخص نیست که آیا استفادهٔ گسترده از فاژها باعث مقاومتی مشابه آنچه برای آنتی‌بیوتیک‌ها مشاهده شده است، خواهد شد یا خیر. در تئوری، این امر چندان محتمل نیست، زیرا فاژها بسیار اختصاصی هستند و بنابراین، فشار انتخابی آن‌ها گروه بسیار باریکی از باکتری‌ها را تحت تأثیر قرار خواهد داد. با این حال، باید این واقعیت را نیز در نظر بگیریم که بسیاری از سیستم‌های مقاومت فاژی بر روی عناصر ژنتیکی متحرک، از جمله پروفاژها و پلاسمیدها سوار می‌شوند و بنابراین ممکن است حتی بدون انتخاب مستقیم نیز به سرعت گسترش یابند. با این وجود، برخلاف آنتی‌بیوتیک‌ها، انتظار می‌رود فرآورده‌های فاژی برای کاربردهای درمانی به دلیل اختصاصیت بالای فاژها، به روشی شخصی‌سازی‌شده توسعه یابند. علاوه بر این، استراتژی‌هایی برای مقابله با مشکل مقاومت فاژی پیشنهاد شده است. یکی از استراتژی‌ها استفاده از کوکتل‌های فاژی با دامنه‌های میزبانی مکمل (دامنه‌های میزبانی مختلف که در صورت ترکیب، منجر به دامنهٔ میزبانی کلی گسترده‌تری می‌شوند) و هدف‌گیری گیرنده‌های مختلف باکتریایی است. استراتژی دیگر ترکیب فاژها با سایر عوامل ضدمیکروبی مانند آنتی‌بیوتیک‌ها، ضدعفونی‌کننده‌ها یا آنزیم‌ها است که می‌تواند فعالیت ضدباکتریایی آن‌ها را افزایش دهد. دستکاری ژنتیکی ژنوم‌های فاژی نیز می‌تواند استراتژی برای دور زدن مقاومت فاژی باشد.الگو:مدرک پزشکی

جنبه‌های ایمنی

باکتریوفاژها ویروس‌های باکتریایی هستند که برای آلوده کردن سلول‌های باکتریایی تکامل یافته‌اند. برای انجام این کار، فاژها باید از ساختارهای مشخصه در سطوح سلولی (گیرنده‌ها) استفاده کنند و برای تکثیر به ابزارهای مولکولی مناسب درون سلول‌ها نیاز دارند. باکتری‌ها پروکاریوت هستند و سلول‌های آن‌ها به‌طور قابل توجهی با یوکاریوت‌ها، از جمله انسان‌ها یا حیوانات متفاوت است.[۱۱۹] به همین دلیل، فاژها الزامات ایمنی اصلی را برآورده می‌کنند: آن‌ها افراد تحت درمان را آلوده نمی‌کنند. حتی فاژهای مهندسی‌شده و داخلی‌سازی مصنوعی القاشدهٔ فاژها به درون سلول‌های پستانداران منجر به تکثیر فاژ نمی‌شود.[۱۲۰] ترانس‌سیتوز طبیعی فاژهای اصلاح‌نشده، یعنی جذب و انتقال داخلی به سمت دیگر یک سلول، که در سلول‌های اپیتلیال انسانی مشاهده شد، منجر به تکثیر فاژ یا آسیب سلولی نشد.[۱۲۱] با این حال، اخیراً گزارش شده است که فاژهای معتدل رشته‌ای P. aeruginosa می‌توانند به درون لوکوسیت‌های انسانی و موشی اندوسیتوز شوند که منجر به رونویسی DNA فاژ می‌شود. به‌نوبهٔ خود، RNA محصول پاسخ‌های ناسازگار ذاتی شناسایی الگوی ویروسی را تحریک کرده و در نتیجه پاکسازی ایمنی باکتری‌ها را مهار می‌کند.[۱۲۲] اینکه آیا این موضوع برای فاژهای dsDNA مانند Caudovirales نیز صدق می‌کند، هنوز مشخص نشده است؛ این یک سؤال مهم است که باید به آن پرداخته شود زیرا ممکن است ایمنی کلی فاژدرمانی را تحت تأثیر قرار دهد.الگو:مدرک پزشکی

با توجه به درمان‌های تجربی متعدد در بیماران انسانی که در دهه‌های گذشته انجام شده است و همچنین RCTهای موجود (به بخش: تجربهٔ بالینی و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده مراجعه کنید)، ایمنی فاژها را می‌توان مستقیماً ارزیابی کرد. نخستین کارآزمایی ایمنی در داوطلبان سالم انسانی برای یک فاژ توسط بروتین و بروسو در سال ۲۰۰۵ انجام شد.[۱۲۳] آن‌ها تجویز خوراکی فاژ T4 اشریشیا کلی را بررسی کردند و هیچ عارضهٔ جانبی از درمان پیدا نکردند.الگو:مدرک پزشکی

سوابق تاریخی نشان می‌دهد که فاژها ایمن هستند و در صورت وجود، عوارض جانبی خفیفی دارند.[۱۲۴] با این حال، تجویز باکتریوفاژها می‌تواند پاسخ ایمنی را القا کند.[۱۲۵] ماکروفاژها، سلول‌های کلیدی سیستم ایمنی ذاتی، میانجی این پاسخ هستند.[۱۲۶] شایع‌ترین (هرچند هنوز نادر) واکنش‌های نامطلوب به فرآورده‌های فاژی یافت‌شده در بیماران، علائم دستگاه گوارش، واکنش‌های موضعی در محل تجویز فرآوردهٔ فاژی، سوپراینفکشن‌ها و افزایش دمای بدن بود.[۱۲۴][۳۰][۱۲۷] این واکنش‌ها ممکن است به این دلیل رخ داده باشند که یا سمومی از باکتری‌های نابودشده توسط فاژها آزاد شده‌اند[۱۲۸][۱۲۹]—چنین آزادسازی سمی از باکتری‌ها می‌تواند با مصرف آنتی‌بیوتیک نیز اتفاق بیفتد[۱۳۰]—یا به دلیل باقی‌مانده‌های قطعات باکتریایی یا اجزای باقی‌مانده از محیط رشد باکتریایی («غذا برای باکتری‌ها») موجود در درمان فاژی هنگامی که از فرآورده‌های تخلیص‌نشده استفاده می‌شود.[۱۳۱][۱۳۲]

هنگامی که باکتریوفاژها به بدن وارد می‌شوند، ممکن است توسط ماکروفاژها از طریق گیرنده‌های شناسایی الگو (PRRs) مانند گیرنده‌های شبه‌تول (TLRs) به‌عنوان موجودات خارجی شناسایی شوند.[۱۳۳] اتصال باکتریوفاژها به این گیرنده‌ها باعث فعال شدن ماکروفاژها می‌شود که منجر به فاگوسیتوز (ماکروفاژها باکتریوفاژها را می‌بلعند و هضم می‌کنند)[۱۳۴] و تولید سیتوکین: ماکروفاژهای فعال‌شده سیتوکین‌های پیش‌التهابی تولید می‌کنند.[۱۳۵] این سیتوکین‌ها می‌توانند پاسخ ایمنی را تعدیل کنند، اما معمولاً منجر به تب قابل توجهی نمی‌شوند هنگامی که فاژها به طور مناسب استفاده می‌شوند.[۱۲۵]

مسیری که باکتریوفاژها از آن وارد بدن می‌شوند، می‌تواند بر میزان فعال‌سازی ایمنی تأثیر بگذارد.[۱۳۶] استفاده از باکتریوفاژها به‌طور مستقیم بر روی مخاط، محل عفونت را با حداقل مواجههٔ سیستمیک هدف قرار می‌دهد و منجر به پاسخ ایمنی موضعی می‌شود.[۱۳۷] تزریق باکتریوفاژها به بافت عضلانی، آن‌ها را به تعداد بیشتری از ماکروفاژها در عضله و گره‌های لنفاوی منطقه‌ای معرفی می‌کند.[۱۳۸] در تزریق وریدی، ورود مستقیم به جریان خون، باکتریوفاژها را در معرض ماکروفاژهای سراسر بدن، از جمله آن‌هایی که در طحال و کبد هستند، قرار می‌دهد.[۱۳۹] با این حال، افزایش قابل توجه دمای بدن غیرمعمول است و معمولاً تنها در موارد تجویز سریع فاژ یا دوزهای بالا مشاهده می‌شود.[۱۲۵] پیش‌بینی پاسخ‌های ایمنی به متخصصان مراقبت‌های بهداشتی اجازه می‌دهد تا بیماران را به طور مناسب پایش کرده و در صورت لزوم تنظیمات درمانی را انجام دهند.[۱۴۰][۱۴۱] ماکروفاژها بخش جدایی‌ناپذیری از پاسخ ایمنی بدن به فاژدرمانی هستند و هرگونه واکنش ایمنی بالقوه را میانجی‌گری می‌کنند.[۱۲۶][۱۴۲] تجویز وریدی باکتریوفاژها تحت نظارت دقیق پزشکی، توسط متخصصان بیماری‌های عفونی در یک محیط بیمارستانی، به دلیل واکنش‌های نامطلوب بالقوه انجام می‌شود.[۱۴۰][۱۴۳] واکنش‌های نامطلوب به فاژدرمانی وریدی ممکن است شامل هیپوتانسیون، یعنی افت فشار خون، که منجر به از دست دادن هوشیاری می‌شود، باشد.[۱۴۰][۱۴۴] افت ناگهانی (لرز) و افزایش (تب) دمای بدن، که به عنوان واکنش یاریش-هرکسهایمر شناخته می‌شود، می‌تواند به دلیل لیز سریع باکتری‌ها و آزادسازی اندوتوکسین‌ها رخ دهد.[۱۴۵] لیز سریع باکتری‌ها اندوتوکسین‌ها (به عنوان مثال، لیپوپلی‌ساکاریدها از باکتری‌های گرم-منفی) را آزاد می‌کند که پاسخ‌های التهابی سیستمیک را تحریک می‌کنند،[۱۴۶] از جمله «طوفان‌های سیتوکینی».[۱۴۷] پایش مداوم ضربان قلب، فشار خون و دما برای تشخیص علائم اولیهٔ واکنش‌های نامطلوب پس از تجویز وریدی فاژ انجام می‌شود.[۱۴۰][۱۴۸][۱۴۹] درمان موفقیت‌آمیز عفونت‌های تهدیدکنندهٔ زندگی با فاژدرمانی وریدی مستند شده است.[۱۵۰] بیماران پس از یک یا چند تجویز وریدی به درمان پاسخ داده‌اند و عفونت‌هایی را که به درمان‌های رایج پاسخ نداده بودند، پاک کرده‌اند:[۱۴۰][۱۵۱] فاژها می‌توانند بیوفیلم‌ها را که اغلب به آنتی‌بیوتیک‌ها مقاوم هستند، مختل کرده و پاکسازی عفونت را افزایش دهند.[۱۵۲]

باکتریوفاژها باید در باکتری‌هایی که در طول تکثیر فاژ لیز می‌شوند (یعنی قطعه‌قطعه می‌شوند) تولید شوند. به این ترتیب، لیزات‌های فاژی حاوی بقایای باکتریایی هستند که ممکن است بر ارگانیسم انسان تأثیر بگذارند، حتی زمانی که خود فاژ بی‌ضرر باشد. به این دلایل و دلایل دیگر، تخلیص باکتریوفاژها مهم تلقی می‌شود و فرآورده‌های فاژی باید از نظر ایمنی به‌عنوان یک کل ارزیابی شوند، به‌ویژه هنگامی که فاژها قرار است به‌صورت وریدی تجویز شوند. این با رویه‌های عمومی برای سایر نامزدهای دارویی سازگار است. در سال ۲۰۱۵، گروهی از متخصصان فاژدرمانی الزامات کیفیت و ایمنی برای فاژدرمانی پایدار را خلاصه کردند.[۱۵۳]

اثرات فاژها بر روی میکروبیوم انسان نیز به مسائل ایمنی در فاژدرمانی کمک می‌کند. بسیاری از فاژها، به‌ویژه فاژهای معتدل، حامل ژن‌هایی هستند که می‌توانند بر بیماری‌زایی میزبان تأثیر بگذارند. حتی لامبدا، یک فاژ معتدل از سویهٔ آزمایشگاهی E. coli K-12، حامل دو ژن است که مزایای حدت بالقوه‌ای برای میزبان لیزوژنیک فراهم می‌کنند، یکی که چسبندگی روده‌ای را افزایش می‌دهد و دیگری که مقاومت به کشتن توسط کمپلمان در خون را اعطا می‌کند. به همین دلیل، فاژهای معتدل عموماً باید به‌عنوان نامزدهای فاژدرمانی اجتناب شوند، اگرچه در برخی موارد، فقدان نامزدهای فاژ لیتیک و شرایط اضطراری ممکن است چنین ملاحظاتی را بی‌اثر کند.[۵۲] یکی دیگر از مشکلات بالقوه، ترانسداکشن عمومی است، اصطلاحی برای توانایی برخی فاژها برای انتقال DNA باکتریایی از یک میزبان به میزبان دیگر. این امر به این دلیل رخ می‌دهد که سیستم‌های بسته‌بندی DNA فاژ به درون کپسیدها می‌توانند به اشتباه DNA میزبان را به جای DNA فاژ بسته‌بندی کنند. در واقع، با برخی از فاژهای به‌خوبی مشخص‌شده، تا ۵٪ از ذرات ویروس تنها حاوی DNA باکتریایی هستند. بنابراین، در یک لیزات معمولی، کل ژنوم میزبان تکثیرکننده در بیش از یک میلیون نسخه در هر میلی‌لیتر وجود دارد. به این دلایل، ضروری است که هر فاژی که برای استفادهٔ درمانی در نظر گرفته می‌شود، تحت تحلیل ژنومی کامل قرار گرفته و از نظر ظرفیت برای ترانسداکشن عمومی آزمایش شود.

به‌عنوان عوامل ضدباکتریایی، فاژها همچنین می‌توانند با آلوده کردن و کشتن سویه‌های باکتریایی حساس به فاژ، بر ترکیب میکروبیوم‌ها تأثیر بگذارند. با این حال، یک مزیت عمدهٔ باکتریوفاژها نسبت به آنتی‌بیوتیک‌ها، اختصاصیت بالای باکتریوفاژها است. این اختصاصیت، فعالیت ضدباکتریایی را به سطح زیرگونه محدود می‌کند؛ معمولاً یک فاژ تنها سویه‌های باکتریایی منتخب را می‌کشد. به همین دلیل، فاژها بسیار کم‌احتمال‌تر (نسبت به آنتی‌بیوتیک‌ها) هستند که ترکیب یک میکروبیوم طبیعی را مختل کنند یا دیس‌بیوز را القا کنند. این امر در مطالعات تجربی نشان داده شد که در آن ترکیب میکروبیوم با توالی‌یابی نسل بعدی ارزیابی شد و هیچ تغییر مهمی مرتبط با درمان فاژی در درمان‌های انسانی آشکار نشد.[۱۵۴][۱۵۵][۱۵۶][۱۵۷][۱۵۸][۱۵۹]

بخش عمده‌ای از دشواری در کسب تأییدیهٔ نظارتی، اثبات خطرات استفاده از یک موجودیت خودتکثیرشونده است که توانایی تکامل دارد.[۳۶]

همانند درمان با آنتی‌بیوتیک و سایر روش‌های مقابله با عفونت‌های باکتریایی، اندوتوکسین‌ها با نابود شدن باکتری‌ها در داخل بیمار آزاد می‌شوند (واکنش یاریش-هرکسهایمر). این می‌تواند علائم تب ایجاد کند؛ در موارد شدید، شوک سمی (مشکلی که با آنتی‌بیوتیک‌ها نیز دیده می‌شود) ممکن است.[۱۶۰] جاناکیرامان راماچاندران[۳۳] استدلال می‌کند که می‌توان از این عارضه در انواع عفونت‌هایی که احتمال وقوع این واکنش وجود دارد، با استفاده از باکتریوفاژهای مهندسی‌شدهٔ ژنتیکی که ژن مسئول تولید اندولیزین آن‌ها حذف شده است، اجتناب کرد. بدون این ژن، باکتری میزبان هنوز می‌میرد اما دست‌نخورده باقی می‌ماند، زیرا لیز غیرفعال شده است. از سوی دیگر، این اصلاح رشد نمایی فاژها را متوقف می‌کند، بنابراین یک فاژ تجویزشده حداکثر یک سلول باکتریایی مرده را به دنبال دارد.[۱۷] در نهایت، این سلول‌های مرده توسط وظایف معمول خانه‌داری فاگوسیت‌ها مصرف می‌شوند که از آنزیم‌ها برای تجزیهٔ کل باکتری و محتویات آن به پروتئین‌ها، پلی‌ساکاریدها و لیپیدهای بی‌ضرر استفاده می‌کنند.[۱۶۱]

فاژهای معتدل (یا لیزوژنیک) معمولاً به‌صورت درمانی استفاده نمی‌شوند، زیرا این گروه می‌توانند به‌عنوان راهی برای تبادل DNA بین باکتری‌ها عمل کنند. این می‌تواند به گسترش مقاومت آنتی‌بیوتیکی کمک کند یا حتی، به‌طور نظری، باکتری‌ها را بیماری‌زا کند، مانند موارد وبا. کارل مریل ادعا کرده است که سویه‌های بی‌ضرر کورینه‌باکتریوم ممکن است به C. diphtheriae تبدیل شده باشند که «احتمالاً یک سوم از تمام اروپایی‌هایی را که در سدهٔ هفدهم به آمریکای شمالی آمدند، کشته است».[۲۵]: 94  خوشبختانه، به نظر می‌رسد بسیاری از فاژها تنها لیتیک هستند و احتمال لیزوژنیک شدن آن‌ها ناچیز است.[۱۶۲]

مقررات و قانون‌گذاری

تأیید فاژدرمانی برای استفاده در انسان‌ها در کشورهای غربی، به استثنای موارد معدود، ارائه نشده است. در ایالات متحده، قانون ایالت واشینگتن و اورگن به پزشکان طبیعت‌درمان اجازه می‌دهد از هر درمانی که در هر جای دنیا قانونی است، به‌صورت تجربی استفاده کنند،[۱۶۳] و در تگزاس، فاژها مواد طبیعی محسوب می‌شوند و می‌توانند علاوه بر (اما نه به‌عنوان جایگزین) درمان سنتی استفاده شوند (آن‌ها از سال ۲۰۰۶ به‌طور معمول در یک کلینیک مراقبت از زخم در لاباک استفاده می‌شوند).[۱۶۴]

در سال ۲۰۱۳، «بیستمین نشست بین‌المللی دوسالانهٔ فاژ اورگرین ... کنفرانس ۱۷۰ شرکت‌کننده از ۳۵ کشور، از جمله رهبران شرکت‌ها و مؤسسات درگیر در فاژدرمانی انسانی از فرانسه، استرالیا، گرجستان، لهستان و ایالات متحده را به خود جلب کرد.»[۱۶۵]

در فرانسه، فاژدرمانی به‌طور رسمی با خروج واژه‌نامهٔ ویدال (فهرست رسمی داروهای فرانسه) در سال ۱۹۷۸ ناپدید شد. آخرین فرآوردهٔ فاژی که توسط انستیتو باکتریوفاژ تولید شد، یک پماد علیه عفونت‌های پوستی بود. تحقیقات فاژدرمانی تقریباً در همان زمان در سراسر کشور متوقف شد، با بسته شدن بخش باکتریوفاژ در انستیتو پاستور. برخی از پزشکان بیمارستانی تا دههٔ ۱۹۹۰ به ارائهٔ فاژدرمانی ادامه دادند، تا زمانی که تولید آن از بین رفت.[۱۶۶]

با کشف مجدد آن‌ها، در پایان دههٔ ۱۹۹۰، فرآورده‌های فاژی به‌عنوان دارو، یعنی «فرآورده‌های دارویی» در اتحادیهٔ اروپا یا «داروها» در ایالات متحده طبقه‌بندی شدند.[۱۶۷] با این حال، قوانین دارویی که از زمان ناپدید شدن آن‌ها از پزشکی غربی اجرا شده بود، عمدتاً برای داروهای تولیدشدهٔ صنعتی طراحی شده بود، عاری از هرگونه شخصی‌سازی و برای توزیع در مقیاس بزرگ،[۱۶۸] و ارائهٔ الزامات یا امتیازات خاص فاژ ضروری تلقی نمی‌شد.

فرآورده‌های فاژدرمانی امروزی باید با مجموعهٔ کامل الزامات مجوز فرآورده‌های دارویی مطابقت داشته باشند: تولید طبق تولید خوب، مطالعات پیش‌بالینی، کارآزمایی‌های بالینی فاز I، II و III و مجوز بازاریابی. از نظر فنی، فرآورده‌های فاژی از پیش‌تعریف‌شده و تولیدشدهٔ صنعتی می‌توانند با فرآیندهای دارویی رایج، با در نظر گرفتن برخی تطبیق‌ها، پیش بروند. با این حال، مسائل اختصاصیت فاژی و مقاومت احتمالاً باعث می‌شود این فرآورده‌های تعریف‌شده عمر مفید نسبتاً کوتاهی داشته باشند.[۱۶۹] صنعت داروسازی در حال حاضر فرآورده‌های فاژدرمانی را در نظر نمی‌گیرد. با این حال، تعداد انگشت‌شماری از شرکت‌های کوچک و متوسط با کمک سرمایهٔ خطرپذیر و/یا بودجهٔ عمومی علاقه نشان داده‌اند. در حال حاضر، هیچ فرآوردهٔ فاژی درمانی تعریف‌شده‌ای به بازارهای اتحادیهٔ اروپا یا ایالات متحده راه نیافته است.

فرآیند توسعهٔ داروی رایج در مقابل فرآوردهٔ دستی

به گفتهٔ ژان-پل پیرنی، فاژهای درمانی باید به‌صورت فردی تهیه شده و در بانک‌های بزرگ فاژی نگهداری شوند، آماده برای استفاده، پس از آزمایش اثربخشی علیه پاتوژن(های) باکتریایی بیمار. رویکردهای میانی یا ترکیبی (فرآورده‌های صنعتی و همچنین فرآورده‌های فاژی دقیق) می‌توانند مناسب باشند.[۱۶۹] با این حال، تطبیق مفاهیم کلاسیک فاژدرمانی، که مبتنی بر تطبیق به‌موقع فرآورده‌های فاژی است، با مدل‌های تحقیق و توسعه و بازاریابی دارویی غربی دشوار است. درخواست‌های مکرر برای یک چارچوب نظارتی خاص توسط سیاست‌گذاران اروپایی پذیرفته نشده است.[۱۶۸] یک چارچوب فاژدرمانی مبتنی بر مفهوم پروندهٔ اصلی بیولوژیکی به‌عنوان یک راه‌حل (اروپایی) برای مسائل نظارتی پیشنهاد شده است، اما مقررات اروپایی اجازهٔ گسترش این مفهوم را به مواد فعال بیولوژیکی مانند فاژها نمی‌دهد.[۱۷۰]

در همین حال، نمایندگانی از جوامع پزشکی، دانشگاهی و نظارتی برخی راه‌حل‌های ملی (موقت) ایجاد کرده‌اند. برای مثال، کاربردهای فاژی در اروپا تحت چتر مادهٔ ۳۷ (مداخلات اثبات‌نشده در عمل بالینی) اعلامیهٔ هلسینکی انجام شده است. برای امکان‌پذیر ساختن کاربرد فاژدرمانی پس از پیوستن لهستان به اتحادیهٔ اروپا در سال ۲۰۰۴، مؤسسهٔ ایمونولوژی و درمان تجربی لودویک هیرسفلد در وروتسواف واحد فاژدرمانی (PTU) خود را افتتاح کرد. فاژدرمانی انجام‌شده در PTU به‌عنوان یک «درمان تجربی» در نظر گرفته می‌شود که تحت پوشش قانون تطبیق‌یافتهٔ ۵ دسامبر ۱۹۹۶ در مورد حرفهٔ پزشکی (مجلهٔ قوانین لهستان، ۲۰۱۱، شمارهٔ ۲۷۷ بند ۱۶۳۴) و مادهٔ ۳۷ اعلامیهٔ هلسینکی قرار می‌گیرد.[۱۷۱] به‌طور مشابه، در چند سال گذشته، تعدادی از مداخلات فاژدرمانی در ایالات متحده تحت پروتکل داروی جدید تحقیقاتی اضطراری (eIND) FDA انجام شده است.[۱۷۲]

برخی از بیماران تحت چتر «استفادهٔ دلسوزانه» با فاژها درمان شده‌اند، که یک گزینهٔ درمانی است که به پزشک اجازه می‌دهد از یک داروی هنوز تأییدنشده در موارد ناامیدکننده استفاده کند. تحت شرایط دقیق، داروهای در حال توسعه می‌توانند برای استفاده در بیمارانی که هیچ درمان تأییدشدهٔ رضایت‌بخشی برای آن‌ها در دسترس نیست و نمی‌توانند در کارآزمایی‌های بالینی شرکت کنند، در دسترس قرار گیرند. در اصل، این رویکرد فقط می‌تواند برای فرآورده‌هایی اعمال شود که نتایج مطالعات قبلی اثربخشی و ایمنی را نشان داده‌اند، اما هنوز تأیید نشده‌اند. بسیار شبیه به مادهٔ ۳۷ اعلامیهٔ هلسینکی، گزینهٔ درمان استفادهٔ دلسوزانه تنها زمانی می‌تواند اعمال شود که انتظار می‌رود فاژها در بیماری‌های تهدیدکنندهٔ زندگی یا مزمن و/یا به‌شدت ناتوان‌کننده که با فرآورده‌های رسمی تأییدشده قابل درمان نیستند، کمک کنند.

در فرانسه، ANSM، آژانس دارویی فرانسه، یک کمیتهٔ خاص—کمیتهٔ علمی ویژهٔ موقت (CSST)—برای فاژدرمانی تشکیل داده است که متشکل از متخصصان در زمینه‌های مختلف است. وظیفهٔ آن‌ها ارزیابی و هدایت هر درخواست فاژدرمانی است که به ANSM می‌رسد. درخواست‌های فاژدرمانی همراه با پزشکان معالج بحث می‌شود و توصیهٔ اجماعی به ANSM ارسال می‌گردد]، که سپس تصمیم می‌گیرد که آیا مجوز بدهد یا خیر. بین سال‌های ۲۰۰۶ و ۲۰۱۸، پانزده بیمار در فرانسه (یازده نفر بهبود یافتند) با استفاده از این مسیر درمان شدند.[۱۷۳]

در بلژیک، در سال ۲۰۱۶ و در پاسخ به تعدادی از سؤالات پارلمانی، مگی دی بلاک، وزیر امور اجتماعی و بهداشت، تأیید کرد که در واقع درمان فاژها به‌عنوان داروهای تولیدشدهٔ صنعتی بدیهی نیست و بنابراین او پیشنهاد کرد بررسی شود که آیا مسیر فرآورده‌های دستی می‌تواند راه‌حلی ارائه دهد.[۱۶۹] فرآورده‌های دستی (داروخانه‌های ترکیبی در ایالات متحده) مشمول محدودیت‌های خاصی مانند انطباق با GMP و مجوز بازاریابی نیستند. از آنجا که «چارچوب فرآورده‌های دستی» برای امکان درمان‌های سازگار با بیمار و/یا استفاده از داروهایی که هیچ منفعت تجاری برای آن‌ها وجود ندارد ایجاد شده بود، چارچوب مناسبی برای مفاهیم دقیق فاژدرمانی به نظر می‌رسید. فرآورده‌های دستی داروهایی هستند که در یک داروخانه مطابق با نسخهٔ پزشکی برای یک بیمار منفرد تهیه می‌شوند. آن‌ها توسط یک داروساز (یا تحت نظارت او) از مواد تشکیل‌دهندهٔ خود، طبق استانداردهای فنی و علمی فناوری دارویی ساخته می‌شوند. مواد فعال دارویی فاژی که باید در فرآورده‌های دستی گنجانده شوند، باید الزامات یک مونوگراف را برآورده کنند که تولید و آزمایش کنترل کیفیت آن‌ها را توصیف می‌کند. آن‌ها باید همراه با یک گواهی آنالیز صادرشده توسط یک «آزمایشگاه تأییدشدهٔ بلژیکی» باشند که مجوز انجام آزمایش انتشار دسته‌ای فرآورده‌های دارویی را دریافت کرده است. از سال ۲۰۱۹، فاژها به‌صورت فرآورده‌های دستی به بیماران اسمی در بلژیک تحویل داده شده‌اند.[۱۷۴]

نخستین مورد فاژدرمانی در چین را می‌توان به سال ۱۹۵۸، در دانشکدهٔ پزشکی دانشگاه شانگهای جیائو تونگ ردیابی کرد.[۱۷۵] با این حال، بسیاری از مقررات در آن زمان هنوز وضع نشده بودند و فاژدرمانی به دلیل رواج آنتی‌بیوتیک‌ها به زودی علاقهٔ مردم را از دست داد که در نهایت منجر به بحران مقاومت ضدمیکروبی شد. این امر محققان در چین و همچنین دولت چین را بر آن داشت تا دوباره به فاژدرمانی توجه کنند و به دنبال نخستین کارآزمایی با آغازگر محقق (IIT) توسط انستیتوی فاژ شانگهای در سال ۲۰۱۹، فاژدرمانی به سرعت شکوفا شد.[۱۷۶] در حال حاضر، کاربردهای تجاری فاژدرمانی باید از طریق یکی از دو مسیر طی شوند. مسیر اول برای فرآورده‌های فاژی با ترکیب ثابت است.[۱۷۷] مسیر دوم برای فرآورده‌های فاژی شخصی‌سازی‌شده است که باید از طریق IITها طی شوند. به این ترتیب، فرآورده‌ها فناوری‌های پزشکی محدودکننده محسوب می‌شوند.[۱۷۸]

کاربرد در گونه‌های دیگر

حیوانات

فاژدرمانی برای دهه‌ها یک روش درمانی مرتبط در حیوانات بوده است.[۱۷۹] این روش به‌عنوان راهی برای درمان عفونت‌های باکتریایی در حوزهٔ دامپزشکی در پاسخ به استفادهٔ بی‌رویه از آنتی‌بیوتیک‌ها پیشنهاد شده است. مطالعات، کاربرد فاژدرمانی را در گونه‌های دامی و همچنین حیوانات خانگی بررسی کرده‌اند.[۱۸۰] دانشگاه بریگم یانگ در حال تحقیق در مورد استفاده از فاژدرمانی برای درمان لوک آمریکایی در زنبورهای عسل بوده است.[۱۸۱][۱۸۲][۱۸۳] فاژدرمانی همچنین برای کاربردهای بالقوه در آبزی‌پروری در حال بررسی است.[۱۸۴]

گیاهان

فاژدرمانی برای لکهٔ باکتریایی میوه‌های هسته‌دار، ناشی از زانتوموناس پرونی (مترادف X. campestris pv. pruni، مترادف X. arboricola pv. pruni) در گونه‌های پرونوس مورد مطالعه قرار گرفته است.[۱۸۵][۴۱] برخی از درمان‌ها بسیار موفقیت‌آمیز بوده‌اند.[۱۸۵][۴۱]

تأثیر فرهنگی

رمان ۱۹۲۵ و برندهٔ جایزه پولیتزر ۱۹۲۶، اروسمیث نوشتهٔ سینکلر لوئیس، از فاژدرمانی به‌عنوان یک نقطهٔ داستانی استفاده کرد.[۱۸۶][۱۸۷][۱۸۸]

رمان ۲۰۰۲ ویتالز نوشتهٔ گرگ بیر، فاژدرمانی را بر اساس تحقیقات شوروی، برای انتقال مادهٔ ژنتیکی به کار می‌برد.

مجموعه مقالات تاریخ نظامی ۲۰۱۲ دربارهٔ نقش در حال تغییر زنان در جنگ، زنان در جنگ – از جبههٔ داخلی تا خط مقدم، شامل فصلی با موضوع فاژدرمانی است: «فصل ۱۷: زنانی که جنگ سرد را ذوب کردند».[۱۸۹]

کتاب شکارچی کامل: سفر یک اپیدمیولوژیست برای نجات همسرش از یک ابرمیکروب کشنده نوشتهٔ استفانی استراثدی، که با همکاری همسرش توماس پترسون نوشته شده است، در سال ۲۰۱۹ توسط هشت منتشر شد. این کتاب تلاش نهایی موفقیت‌آمیز استراثدی را برای معرفی فاژدرمانی به‌عنوان یک درمان نجات‌بخش برای همسرش که به‌شدت با یک عفونت کاملاً مقاوم به آنتی‌بیوتیک اسینتوباکتر بومانی پس از پانکراتیت شدید بیمار بود، توصیف می‌کند.

جستارهای وابسته

  • مقاومت ضدمیکروبی
  • پل ای. ترنر
  • نمایش فاژی
  • تک‌نگاری‌های فاژ
  • پروفاژ

منابع

الگو:Academic peer reviewed

  1. 1 2 Kortright KE, Chan BK, Koff JL, Turner PE (February 2019). "Phage Therapy: A Renewed Approach to Combat Antibiotic-Resistant Bacteria". Cell Host & Microbe. 25 (2): 219–232. doi:10.1016/j.chom.2019.01.014. PMID 30763536. S2CID 73439131.
  2. 1 2 Gordillo Altamirano FL, Barr JJ (April 2019). "Phage Therapy in the Postantibiotic Era". Clinical Microbiology Reviews. 32 (2) e00066-18. Bibcode:2019CliMR..3266.18G. doi:10.1128/CMR.00066-18. PMC 6431132. PMID 30651225.
  3. ↑ Kohn D (9 April 2003). "Silent Killers: Fantastic Phages?". CBS News. Archived from the original on 3 July 2010.
  4. 1 2 Sulakvelidze A, Alavidze Z, Morris JG (March 2001). "Bacteriophage therapy". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 45 (3): 649–659. doi:10.1128/AAC.45.3.649-659.2001. PMC 90351. PMID 11181338.
  5. 1 2 3 4 5 Srisuknimit V (1 February 2018). "Bacteriophage: A solution to our antibiotics problem? How we can us a virus to fight bacterial infection". Science in the News. Archived from the original on 11 November 2020. Retrieved 28 January 2020.
  6. 1 2 3 Keen EC (2012). "Phage therapy: concept to cure". Frontiers in Microbiology. 3: 238. doi:10.3389/fmicb.2012.00238. PMC 3400130. PMID 22833738.
  7. ↑ Fernández L, Gutiérrez D, García P, Rodríguez A (August 2019). "The Perfect Bacteriophage for Therapeutic Applications – A Quick Guide". Antibiotics. 8 (3): 126. doi:10.3390/antibiotics8030126. PMC 6783975. PMID 31443585.
  8. 1 2 Saha D, Mukherjee R (July 2019). "Ameliorating the antimicrobial resistance crisis: phage therapy". IUBMB Life. 71 (7): 781–790. doi:10.1002/iub.2010. PMID 30674079.
  9. 1 2 3 Pires DP, Melo LD, Azeredo J (September 2021). "Understanding the Complex Phage-Host Interactions in Biofilm Communities". Annual Review of Virology. 8 (1): 73–94. doi:10.1146/annurev-virology-091919-074222. hdl:1822/74528. PMID 34186004.
  10. 1 2 Hyman P (March 2019). "Phages for Phage Therapy: Isolation, Characterization, and Host Range Breadth". Pharmaceuticals. 12 (1): 35. doi:10.3390/ph12010035. PMC 6469166. PMID 30862020.
  11. ↑ Aguita M. "Combatting Bacterial Infection". LabNews.co.uk. Archived from the original on 28 February 2009. Retrieved 5 May 2009.
  12. ↑ Pai L, Patil S, Liu S, Wen F (2023). "A growing battlefield in the war against biofilm-induced antimicrobial resistance: insights from reviews on antibiotic resistance". Front Cell Infect Microbiol. 13 1327069. doi:10.3389/fcimb.2023.1327069. PMC 10770264. PMID 38188636.
  13. ↑ González-Mora A, Hernández-Pérez J, Iqbal HM, Rito-Palomares M, Benavides J (September 2020). "Bacteriophage-Based Vaccines: A Potent Approach for Antigen Delivery". Vaccines. 8 (3): 504. doi:10.3390/vaccines8030504. PMC 7565293. PMID 32899720.
  14. ↑ Zimmer C (20 May 2011). "Eaters of bacteria: Is phage therapy ready for the big time?". Discover Magazine. Archived from the original on 22 December 2013. Retrieved 12 April 2013.
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 "Phage – The Virus that Cures". BBC Horizon. 9 October 1997.
  16. ↑ Parfitt T (2005). "Georgia: an unlikely stronghold for bacteriophage therapy". Lancet. 365 (9478): 2166–2167. doi:10.1016/S0140-6736(05)66759-1. PMID 15986542. S2CID 28089251.
  17. 1 2 Thiel K (January 2004). "Old dogma, new tricks – 21st Century phage therapy". Nature Biotechnology. 22 (1): 31–36. Bibcode:2004NatBi..22...31T. doi:10.1038/nbt0104-31. PMID 14704699. S2CID 27108321.
  18. ↑ "Phage Therapy Unit of the Medical Centre of the Institute of Immunology and Experimental Therapy PAS". Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej im. Ludwika Hirszfelda Polskiej Akademii Nauk. Archived from the original on 23 August 2023. Retrieved 2 September 2021.
  19. ↑ Jones H (11 January 2019). "First US clinical trial for intravenous phage therapy gets FDA approval". Biotechniques. Archived from the original on 28 September 2020. Retrieved 28 January 2020.
  20. ↑ "The New Phage Biology: From Genomics to Applications". www.caister.com. Archived from the original on 26 November 2020. Retrieved 29 December 2019.
  21. ↑ Twort FW (1915). "An investigation on the nature of ultra-microscopic viruses". The Lancet. 186 (4814): 1241–1243. doi:10.1016/S0140-6736(01)20383-3. Archived from the original on 10 December 2019. Retrieved 1 May 2018.
  22. ↑ D'Herelle F (1917). "Sur un microbe invisible antagoniste des bacilles dysenteriques" [An invisible microbe that is antagonistic to the dysentery bacillus]. Comptes Rendus (in French). 165: 373–375. Archived from the original on 11 October 2018. Retrieved 1 May 2018.
  23. ↑ Shasha SM, Sharon N, Inbar M (February 2004). "[Bacteriophages as antibacterial agents]". Harefuah (in Hebrew). 143 (2): 121–125, 166. PMID 15143702.
  24. 1 2 Häusler T (2006). "At the limits of medicine; The wild pioneer era". Virus vs. Superbug: A solution to the antibiotic crisis?. Macmillan. p. 48. ISBN 978-0-230-55193-0.
  25. 1 2 3 Kuchment A (2011). The Forgotten Cure: The Past and Future of Phage Therapy. New York: Springer. ISBN 978-1-4614-0250-3.
  26. ↑ Billiau, Alfons (2016). "At the Centennial of the Bacteriophage: Reviving the Overlooked Contribution of a Forgotten Pioneer, Richard Bruynoghe (1881–1957)". Journal of the History of Biology. 49 (3): 559–580. doi:10.1007/s10739-015-9429-0. ISSN 0022-5010. JSTOR 44980824. PMID 26515105.
  27. 1 2 Chanishvili N, Myelnikov D, Blauvelt TK (June 2022). "Professor Giorgi Eliava and the Eliava Institute of Bacteriophage". Phage. 3 (2): 71–80. doi:10.1089/phage.2022.0016. PMC 9436386. PMID 36157286.
  28. ↑ "State Register of Medicines". grls.rosminzdrav.ru. Archived from the original on 15 May 2024. Retrieved 12 September 2023.
  29. ↑ "Phage 101 – Bacteriophage Therapy". UC Health – UC San Diego. Archived from the original on 23 August 2023. Retrieved 15 March 2022.
  30. 1 2 Kutter E, De Vos D, Gvasalia G, Alavidze Z, Gogokhia L, Kuhl S, Abedon ST (January 2010). "Phage therapy in clinical practice: treatment of human infections". Current Pharmaceutical Biotechnology. 11 (1): 69–86. doi:10.2174/138920110790725401. PMID 20214609.
  31. ↑ Hanlon GW (August 2007). "Bacteriophages: an appraisal of their role in the treatment of bacterial infections". International Journal of Antimicrobial Agents. 30 (2): 118–128. doi:10.1016/j.ijantimicag.2007.04.006. PMID 17566713.
  32. ↑ Summers WC (April 2012). "The strange history of phage therapy". Bacteriophage. 2 (2): 130–133. doi:10.4161/bact.20757. PMC 3442826. PMID 23050223.
  33. 1 2 Stone R (October 2002). "Bacteriophage therapy. Stalin's forgotten cure" (PDF). Science. 298 (5594): 728–731. doi:10.1126/science.298.5594.728. PMID 12399562. S2CID 22395770. Archived from the original (PDF) on 25 June 2016. Retrieved 18 November 2007.
  34. ↑ Summers WC (2001). "Bacteriophage therapy". Annual Review of Microbiology. 55: 437–451. doi:10.1146/annurev.micro.55.1.437. PMID 11544363.
  35. ↑ Chanishvili N (2012). Literature review of the practical application of bacteriophage research. Nova Science Publishers, Inc. p. 184. ISBN 978-1-62100-851-4.
  36. 1 2 "KERA Think! Podcast: Viruses are Everywhere!". 16 June 2011. Archived from the original on 9 October 2016. Retrieved 4 June 2012. (audio)
  37. ↑ Mangen MJ, Havelaar AH, Poppe KP, de Wit GA (August 2007). "Cost-utility analysis to control Campylobacter on chicken meat: dealing with data limitations". Risk Analysis. 27 (4): 815–830. Bibcode:2007RiskA..27..815M. doi:10.1111/j.1539-6924.2007.00925.x. PMID 17958494. S2CID 25966489.
  38. 1 2 Mc Grath S, Sinderen D, eds. (2007). Bacteriophage: Genetics and Molecular Biology (1st ed.). Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-14-1. . Archived from the original on 22 October 2016. Retrieved 19 September 2007.
  39. ↑ Balogh B, Jones JB, Iriarte FB, Momol MT (January 2010). "Phage therapy for plant disease control". Current Pharmaceutical Biotechnology. 11 (1). Bentham Science Publishers: 48–57. doi:10.2174/138920110790725302. PMID 20214607. S2CID 20820594.
  40. ↑ Wang N, Pierson EA, Setubal JC, Xu J, Levy JG, Zhang Y, et al. (August 2017). "The Candidatus Liberibacter-Host Interface: Insights into Pathogenesis Mechanisms and Disease Control". Annual Review of Phytopathology. 55 (1). Annual Reviews: 451–482. Bibcode:2017AnRvP..55..451W. doi:10.1146/annurev-phyto-080516-035513. PMID 28637377. S2CID 207653521.
  41. 1 2 3 Varani AM, Monteiro-Vitorello CB, Nakaya HI, Van Sluys MA (4 August 2013). "The role of prophage in plant-pathogenic bacteria". Annual Review of Phytopathology. 51 (1). Annual Reviews: 429–451. Bibcode:2013AnRvP..51..429V. doi:10.1146/annurev-phyto-081211-173010. PMID 23725471. S2CID 207644125.
  42. ↑ Soothill JS (June 1994). "Bacteriophage prevents destruction of skin grafts by Pseudomonas aeruginosa". Burns. 20 (3): 209–211. doi:10.1016/0305-4179(94)90184-8. PMID 8054131.
  43. ↑ McVay CS, Velásquez M, Fralick JA (June 2007). "Phage therapy of Pseudomonas aeruginosa infection in a mouse burn wound model". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 51 (6): 1934–1938. doi:10.1128/AAC.01028-06. PMC 1891379. PMID 17387151.
  44. ↑ Yacoby I, Bar H, Benhar I (June 2007). "Targeted drug-carrying bacteriophages as antibacterial nanomedicines". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 51 (6): 2156–2163. doi:10.1128/AAC.00163-07. PMC 1891362. PMID 17404004.
  45. ↑ Yacoby I, Shamis M, Bar H, Shabat D, Benhar I (June 2006). "Targeting antibacterial agents by using drug-carrying filamentous bacteriophages". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 50 (6): 2087–2097. doi:10.1128/AAC.00169-06. PMC 1479106. PMID 16723570.
  46. ↑ Bar H, Yacoby I, Benhar I (April 2008). "Killing cancer cells by targeted drug-carrying phage nanomedicines". BMC Biotechnology. 8 37. doi:10.1186/1472-6750-8-37. PMC 2323368. PMID 18387177.
  47. ↑ "European Medicines Agency – News and Events – Workshop on the therapeutic use of bacteriophages". www.ema.europa.eu. 17 September 2018. Archived from the original on 23 August 2023. Retrieved 20 August 2015.
  48. ↑ "Bacteriophage Therapy: An Alternative Strategy to Combat Drug Resistance". respond.niaid.nih.gov. Archived from the original on 1 July 2016. Retrieved 20 August 2015.
  49. 1 2 Zimmer C (7 December 2016). "A virus, fished out of a lake, may have saved a man's life – and advanced science". Stat News. Archived from the original on 8 December 2016. Retrieved 30 January 2021.
  50. ↑ Stein R. "Genetically Modified Viruses Help Save a Patient With a 'Superbug' Infection". NPR.org. Archived from the original on 23 August 2023. Retrieved 9 May 2019.
  51. ↑ Gallagher J (8 May 2019). "Phage therapy: 'Viral cocktail saved my daughter's life'". BBC News. Archived from the original on 23 August 2023. Retrieved 29 December 2019.
  52. 1 2 Dedrick RM, Guerrero-Bustamante CA, Garlena RA, Russell DA, Ford K, Harris K, et al. (May 2019). "Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus". Nature Medicine. 25 (5): 730–733. Bibcode:2019NatMe..25..730D. doi:10.1038/s41591-019-0437-z. PMC 6557439. PMID 31068712.
  53. ↑ Srisuknimit V (8 May 2019). "Phage Therapy Win: Mycobacterium Infection Halted". Genetic Engineering & Biotechnology News. Archived from the original on 23 August 2023. Retrieved 9 May 2019.
  54. 1 2 Nick JA, Dedrick RM, Gray AL, Vladar EK, Smith BE, Freeman KG, et al. (May 2022). "Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection". Cell (in English). 185 (11): 1860–1874.e12. doi:10.1016/j.cell.2022.04.024. PMC 9840467. PMID 35568033. S2CID 248755782.
  55. ↑ Little JS, Dedrick RM, Freeman KG, Cristinziano M, Smith BE, Benson CA, et al. (May 2022). "Bacteriophage treatment of disseminated cutaneous Mycobacterium chelonae infection". Nature Communications. 13 (1) 2313. Bibcode:2022NatCo..13.2313L. doi:10.1038/s41467-022-29689-4. PMC 9064978. PMID 35504908.
  56. ↑ Górski A, Miedzybrodzki R, Borysowski J, Weber-Dabrowska B, Lobocka M, Fortuna W, et al. (August 2009). "Bacteriophage therapy for the treatment of infections". Current Opinion in Investigational Drugs. 10 (8): 766–774. PMID 19649921.
  57. ↑ "What is Phage Therapy?". phagetherapycenter.com. Archived from the original on 21 March 2019. Retrieved 29 November 2014.
  58. 1 2 Carlton RM (1999). "Phage therapy: past history and future prospects" (PDF). Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 47 (5): 267–274. PMID 10604231. Archived from the original (PDF) on 27 March 2016.
  59. ↑ Abedon ST (2012). Salutary contributions of viruses to medicine and public health. In: Witzany G (ed). Viruses: Essential Agents of Life. Springer. 389–405. شابک ‎۹۷۸−۹۴−۰۰۷−۴۸۹۸−۹.
  60. ↑ Duckworth DH, Gulig PA (2002). "Bacteriophages: potential treatment for bacterial infections". BioDrugs. 16 (1): 57–62. doi:10.2165/00063030-200216010-00006. PMID 11909002. S2CID 249919919.
  61. ↑ Zhang S, Chen DC (May 2019). "Facing a new challenge: the adverse effects of antibiotics on gut microbiota and host immunity". Chinese Medical Journal (in American English). 132 (10): 1135–1138. doi:10.1097/CM9.0000000000000245. PMC 6511407. PMID 30973451.
  62. ↑ Choudhury TG, Maiti B, Venugopal MN, Karunasagar I (March 2019). "Influence of some environmental variables and addition of r-lysozyme on efficacy of Vibrio harveyi phage for therapy". Journal of Biosciences. 44 (1) 8. doi:10.1007/s12038-018-9830-x. PMID 30837359. S2CID 59524581.
  63. ↑ "Scientists Engineer Viruses To Battle Bacteria". NPR.org. Archived from the original on 4 November 2019. Retrieved 2 April 2018.
  64. ↑ Lu, Zhaoxiang; Mclnnes, Ross S; Allen, Freya; Gadar, Kavita; van Schaik, Willem (14 January 2025). Banin, Ehud (ed.). "Resistance to last-resort antibiotics in enterococci". FEMS Microbiology Reviews. 49 fuaf057. doi:10.1093/femsre/fuaf057. ISSN 1574-6976. PMC 12641126. PMID 41206754.
  65. ↑ Borysowski J, Weber-Dabrowska B, Górski A (April 2006). "Bacteriophage endolysins as a novel class of antibacterial agents". Experimental Biology and Medicine. 231 (4): 366–377. Bibcode:2006ExpBM.231..366B. doi:10.1177/153537020623100402. PMID 16565432. S2CID 28367348.
  66. ↑ Efrony R, Atad I, Rosenberg E (February 2009). "Phage therapy of coral white plague disease: properties of phage BA3". Current Microbiology. 58 (2): 139–145. doi:10.1007/s00284-008-9290-x. PMID 18923867. S2CID 1823011.
  67. ↑ Abedon, Stephen T. (8 August 2025). "Phage Therapy: Combating Evolution of Bacterial Resistance to Phages". Viruses. 17 (8): 1094. doi:10.3390/v17081094. ISSN 1999-4915. PMC 12390681. PMID 40872808.
  68. ↑ McCallin S, Alam Sarker S, Barretto C, Sultana S, Berger B, Huq S, et al. (September 2013). "Safety analysis of a Russian phage cocktail: from metagenomic analysis to oral application in healthy human subjects". Virology. 443 (2): 187–196. doi:10.1016/j.virol.2013.05.022. PMID 23755967.
  69. ↑ Abedon ST, Kuhl SJ, Blasdel BG, Kutter EM (March 2011). "Phage treatment of human infections". Bacteriophage. 1 (2): 66–85. doi:10.4161/bact.1.2.15845. PMC 3278644. PMID 22334863.
  70. 1 2 Villarroel J, Larsen MV, Kilstrup M, Nielsen M (November 2017). "Metagenomic Analysis of Therapeutic PYO Phage Cocktails from 1997 to 2014". Viruses. 9 (11): 328. doi:10.3390/v9110328. PMC 5707535. PMID 29099783.
  71. ↑ Brüssow H (July 2005). "Phage therapy: the Escherichia coli experience". Microbiology. 151 (Pt 7): 2133–2140. doi:10.1099/mic.0.27849-0. PMID 16000704.
  72. ↑ Brüssow H (2007). "Phage Therapy: The Western Perspective". In McGrath S, van Sinderen D (eds.). Bacteriophage: Genetics and Molecular Biology. Norfolk, UK: Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-14-1.
  73. ↑ Pierre Cormon (31 October 2025). "Deux obstacles entravent la diffusion des bactériophages" [Two obstacles hinder the spread of bacteriophages]. Entreprise romande (in French). Retrieved 3 November 2025.
  74. ↑ Berryhill, Brandon A.; Gil-Gil, Teresa; Smith, Andrew P.; Levin, Bruce R. (1 November 2025). "The future of phage therapy in the USA". Trends in Molecular Medicine. 31 (11): 982–991. doi:10.1016/j.molmed.2025.03.013. ISSN 1471-4914. PMC 12353889. PMID 40268588.
  75. ↑ "Press & News". Archived from the original on 30 November 2007. Retrieved 13 December 2007.
  76. ↑ "Sourcing Development Funding: Biocontrol". biocontrol.ltd.uk. Archived from the original on 15 April 2009. Retrieved 13 December 2007.
  77. ↑ "Scientists start germ warfare to beat illness". biocontrol-ltd.com. Archived from the original on 26 May 2008. Retrieved 30 April 2008.
  78. ↑ Wright A, Hawkins CH, Anggård EE, Harper DR (August 2009). "A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy". Clinical Otolaryngology. 34 (4): 349–357. doi:10.1111/j.1749-4486.2009.01973.x. PMID 19673983.
  79. ↑ Rhoads DD, Wolcott RD, Kuskowski MA, Wolcott BM, Ward LS, Sulakvelidze A (June 2009). "Bacteriophage therapy of venous leg ulcers in humans: results of a phase I safety trial". Journal of Wound Care. 18 (6): 237–238, 240–243. doi:10.12968/jowc.2009.18.6.42801. PMID 19661847.
  80. ↑ Jault P, Leclerc T, Jennes S, Pirnay JP, Que YA, Resch G, et al. (January 2019). "Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial". The Lancet. Infectious Diseases. 19 (1): 35–45. Bibcode:2019LanID..19...35J. doi:10.1016/S1473-3099(18)30482-1. hdl:2268/231568. PMID 30292481. S2CID 52930681.
  81. ↑ Stein R (22 May 2019). "Scientists Modify Viruses with CRISPR to Create New Weapon Against Superbugs". NPR. Archived from the original on 23 August 2023. Retrieved 28 May 2019.
  82. ↑ Eanes Z (9 March 2021). "Locus using gene-editing technology to get ahead of drug-resistant bacteria". The Herald-Sun. p. B4. Archived from the original on 23 August 2023. Retrieved 19 August 2022 – via Newspapers.com.
  83. ↑ Voelker R (February 2019). "FDA Approves Bacteriophage Trial". JAMA. 321 (7): 638. doi:10.1001/jama.2019.0510. PMID 30778586. S2CID 73464136.
  84. 1 2 ClinicalTrials.gov NCT04684641 CYstic Fibrosis bacterioPHage Study at Yale (CYPHY): A Single-site, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of Bacteriophage Therapy YPT-01 for Pseudomonas Aeruginosa Infections in Adults With Cystic Fibrosis
  85. ↑ ClinicalTrials.gov NCT04287478 A Phase I/II Study of Bacteriophage Therapy to Evaluate Safety, Tolerability, and Efficacy of Targeted "Personalized" Bacteriophage Treatments in Patients With Bacterial Infection of the Urinary Tract
  86. ↑ ClinicalTrials.gov NCT04787250 Randomized Open Label, Parallel Group, Controlled Study to Evaluate the Safety and Surgery Sparing Effect of Phage Therapy with Antibiotics for Patients with Prosthetic Joint Infections Who Are Candidates for Two Stage Exchange Arthroplasty
  87. ↑ Hazra M, Dubey RC, Hazra S (November 2024). "Phage Therapy: The Ultimate Alternative Against Antibiotic Resistance (ABR) – Challenges, Advantages, Opportunities and the Pivotal Role of DNA-binding Proteins in Steering Modern Strategies Through Lytic-Lysogenic Control". Science and Culture. 90 (11–12): 490–506. doi:10.36094/sc.v89.2024.Phage_Therapy_the_Ultimate_Alternative_Against.Hazra.490.
  88. 1 2 3 Uyttebroek S, Chen B, Onsea J, Ruythooren F, Debaveye Y, Devolder D, et al. (August 2022). "Safety and efficacy of phage therapy in difficult-to-treat infections: a systematic review". The Lancet. Infectious Diseases. 22 (8): e208–e220. Bibcode:2022LanID..22.e208U. doi:10.1016/S1473-3099(21)00612-5. PMID 35248167. S2CID 247251901.
  89. ↑ "FDA Clears AP-PA02 Phage Therapy Trial for CF P. Aeruginosa Infections". 20 October 2020. Archived from the original on 8 August 2024. Retrieved 8 August 2024.
  90. ↑ "Reviewer Guidance for Nebulizers, Metered Dose Inhalers, Spacers and Actuators". Food and Drug Administration. 17 March 2020. Archived from the original on 8 August 2024. Retrieved 8 August 2024.
  91. ↑ Lakhani D (8 August 2024). "Regulatory Perspectives for Device Development for Inhalation Combination Products" (PDF). FDA, Respiratory Devices Branch. Archived from the original (PDF) on 8 August 2024.
  92. ↑ Voelker R (2019). "FDA Approves Bacteriophage Trial". JAMA. 321 (7): 638. doi:10.1001/jama.2019.0510. PMID 30778586.
  93. ↑ Flint R, Laucirica DR, Chan H, Chang BJ, Stick SM, Kicic A (2023). "Stability Considerations for Bacteriophages in Liquid Formulations Designed for Nebulization". Cells. 12 (16): 2057. doi:10.3390/cells12162057. PMC 10453214. PMID 37626867.
  94. ↑ Terry PD, Dhand R (2023). "Nebulizers". Inhaled Delivery Systems for the Treatment of Asthma and COPD. Nebulizers. pp. 89–111. doi:10.1201/9781003269014-8. ISBN 978-1-003-26901-4.
  95. ↑ Berlinski A (2022). "Nebulizers". Organ Specific Drug Delivery and Targeting to the Lungs. Nebulizers. pp. 431–452. doi:10.1201/9781003182566-18 (inactive 2 August 2026). ISBN 978-1-003-18256-6. Archived from the original on 8 August 2024. Retrieved 8 August 2024.{{cite book}}: نگهداری یادکرد:doi غیرفعال از اوت 2026 (رده)
  96. ↑ Grundy M, Coakley W, Clarke D (1990). "Microbial content of aerosols produced from suspensions exposed to megahertz frequency ultrasound". Ultrasonics. 28 (6): 415–421. doi:10.1016/0041-624X(90)90066-W. PMID 2238248.
  97. ↑ "Novel Phage Therapy Saves Patient with Multidrug-Resistant Bacterial Infection". UC San Diego Health. 25 April 2017. Archived from the original on 10 October 2019. Retrieved 16 March 2018.
  98. ↑ Ghorayshi A (12 November 2018). "This Scientist Used Live Viruses to Save a Woman's Life from a Superbug Infection". Buzzfeed News. Archived from the original on 23 August 2023. Retrieved 30 January 2021.
  99. ↑ "The 26-year-old who inhaled a virus to fight an antibiotic-resistant superbug". NY Post. 26 February 2019. Retrieved 30 January 2021.
  100. ↑ "He was going to lose his leg until doctors turned to cure older than dirt". OregonLive.com. Minneapolis Star Tribune. 28 December 2019. Archived from the original on 28 December 2019. Retrieved 28 December 2019.
  101. ↑ Kahn L (9 October 2018). "Bacteriophages: a promising approach to fighting antibiotic-resistant bacteria". Bulletin of the Atomic Scientists. Archived from the original on 15 April 2019. Retrieved 15 April 2019.
  102. ↑ Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, Hernandez-Morales A, Lancaster J, Lessor L, et al. (October 2017). "Development and Use of Personalized Bacteriophage-Based Therapeutic Cocktails to Treat a Patient with a Disseminated Resistant Acinetobacter baumannii Infection". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 61 (10) e00954-17. doi:10.1128/AAC.00954-17. PMC 5610518. PMID 28807909.
  103. ↑ "Phage therapies for superbug infections are being tested in Belgium". New Scientist. Archived from the original on 26 August 2023. Retrieved 14 February 2022.
  104. ↑ Eskenazi A, Lood C, Wubbolts J, Hites M, Balarjishvili N, Leshkasheli L, et al. (January 2022). "Combination of pre-adapted bacteriophage therapy and antibiotics for treatment of fracture-related infection due to pandrug-resistant Klebsiella pneumoniae". Nature Communications. 13 (1) 302. Bibcode:2022NatCo..13..302E. doi:10.1038/s41467-021-27656-z. PMC 8766457. PMID 35042848.
  105. ↑ Hoferichter A (19 January 2022). "Mit Viren gegen Bakterien – Bakteriophagen-Therapie als Hoffnung gegen multiresistente Keime" [With viruses against bacteria – bacteriophage therapy as a hope against multi-resistant germs]. Deutschlandfunk (in German). Archived from the original on 14 February 2022. Retrieved 14 February 2022.
  106. ↑ Yirka B. "Using a bacteriophage to successfully treat a patient infected with a drug-resistant bacteria". medicalxpress.com. Archived from the original on 14 February 2022. Retrieved 14 February 2022. The researchers suggest that bacteriophage therapy is a viable treatment for bacterial infections, though they note that before it can be considered as an alternative therapy for infected patients, a better means of finding bacteriophages must be found.
  107. 1 2 3 Pires DP, Meneses L, Brandão AC, Azeredo J (April 2022). "An overview of the current state of phage therapy for the treatment of biofilm-related infections" (PDF). Current Opinion in Virology. 53 101209. doi:10.1016/j.coviro.2022.101209. PMID 35240424. S2CID 247180890.
  108. ↑ Hatfull GF (2005). "Mycobacteriophages: Pathogenesis and Applications". In Waldor MK, Friedman DI, Adhya SL (eds.). Phages: Their role in bacterial pathogenesis and biotechnology. ASM Press. pp. 238–255.
  109. ↑ Verbeken G, De Vos D, Vaneechoutte M, Merabishvili M, Zizi M, Pirnay JP (October 2007). "European regulatory conundrum of phage therapy". Future Microbiology. 2 (5): 485–491. doi:10.2217/17460913.2.5.485. PMID 17927471.
  110. ↑ Fu W, Forster T, Mayer O, Curtin JJ, Lehman SM, Donlan RM (January 2010). "Bacteriophage cocktail for the prevention of biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa on catheters in an in vitro model system". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 54 (1): 397–404. doi:10.1128/AAC.00669-09. PMC 2798481. PMID 19822702.
  111. 1 2 Pires DP, Dötsch A, Anderson EM, Hao Y, Khursigara CM, Lam JS, et al. (2017). "A Genotypic Analysis of Five P. aeruginosa Strains after Biofilm Infection by Phages Targeting Different Cell Surface Receptors". Frontiers in Microbiology. 8 1229. doi:10.3389/fmicb.2017.01229. PMC 5492357. PMID 28713356.
  112. ↑ Le S, Yao X, Lu S, Tan Y, Rao X, Li M, et al. (April 2014). "Chromosomal DNA deletion confers phage resistance to Pseudomonas aeruginosa". Scientific Reports. 4 4738. Bibcode:2014NatSR...4.4738L. doi:10.1038/srep04738. PMC 4001099. PMID 24770387.
  113. 1 2 Oechslin F (June 2018). "Resistance Development to Bacteriophages Occurring during Bacteriophage Therapy". Viruses. 10 (7): 351. Bibcode:2018Virus..10..351O. doi:10.3390/v10070351. PMC 6070868. PMID 29966329.
  114. ↑ Oechslin F, Piccardi P, Mancini S, Gabard J, Moreillon P, Entenza JM, et al. (March 2017). "Synergistic Interaction Between Phage Therapy and Antibiotics Clears Pseudomonas Aeruginosa Infection in Endocarditis and Reduces Virulence". The Journal of Infectious Diseases. 215 (5): 703–712. doi:10.1093/infdis/jiw632. PMC 5388299. PMID 28007922.
  115. ↑ Bertozzi Silva J, Storms Z, Sauvageau D (February 2016). "Host receptors for bacteriophage adsorption". FEMS Microbiology Letters. 363 (4) fnw002. doi:10.1093/femsle/fnw002. PMID 26755501.
  116. ↑ León M, Bastías R (2015). "Virulence reduction in bacteriophage resistant bacteria". Frontiers in Microbiology (in English). 6: 343. Bibcode:2015FrMic..0600343L. doi:10.3389/fmicb.2015.00343. PMC 4407575. PMID 25954266.
  117. ↑ Chan BK, Sistrom M, Wertz JE, Kortright KE, Narayan D, Turner PE (May 2016). "Phage selection restores antibiotic sensitivity in MDR Pseudomonas aeruginosa". Scientific Reports. 6 (1) 26717. Bibcode:2016NatSR...626717C. doi:10.1038/srep26717. PMC 4880932. PMID 27225966.
  118. ↑ Labrie SJ, Samson JE, Moineau S (May 2010). "Bacteriophage resistance mechanisms". Nature Reviews. Microbiology. 8 (5): 317–327. doi:10.1038/nrmicro2315. PMID 20348932. S2CID 205497795.
  119. ↑ Pedersen T, Dutfield S (18 January 2022). "Prokaryotic vs. Eukaryotic Cells: What's the Difference?". livescience.com. Archived from the original on 26 August 2023. Retrieved 15 March 2022.
  120. ↑ Di Giovine M, Salone B, Martina Y, Amati V, Zambruno G, Cundari E, et al. (March 2001). "Binding properties, cell delivery, and gene transfer of adenoviral penton base displaying bacteriophage". Virology. 282 (1): 102–112. doi:10.1006/viro.2000.0809. PMID 11259194.
  121. ↑ Nguyen S, Baker K, Padman BS, Patwa R, Dunstan RA, Weston TA, et al. (November 2017). "Bacteriophage Transcytosis Provides a Mechanism to Cross Epithelial Cell Layers". mBio. 8 (6) e01874-17. doi:10.1128/mBio.01874-17. PMC 5698557. PMID 29162715.
  122. ↑ Sweere JM, Van Belleghem JD, Ishak H, Bach MS, Popescu M, Sunkari V, et al. (March 2019). "Bacteriophage trigger antiviral immunity and prevent clearance of bacterial infection". Science. 363 (6434) eaat9691. Bibcode:2019Sci...363t9691S. doi:10.1126/science.aat9691. PMC 6656896. PMID 30923196.
  123. ↑ Bruttin A, Brüssow H (July 2005). "Human volunteers receiving Escherichia coli phage T4 orally: a safety test of phage therapy". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 49 (7): 2874–2878. doi:10.1128/AAC.49.7.2874-2878.2005. PMC 1168693. PMID 15980363.
  124. 1 2 Międzybrodzki R, Borysowski J, Weber-Dąbrowska B, Fortuna W, Letkiewicz S, Szufnarowski K, et al. (2012). "Clinical Aspects of Phage Therapy". Bacteriophages, Part B. Advances in Virus Research. Vol. 83. pp. 73–121. doi:10.1016/B978-0-12-394438-2.00003-7. ISBN 978-0-12-394438-2. PMID 22748809.
  125. 1 2 3 Dąbrowska, Katarzyna (2019). "Phage therapy: what factors shape phage pharmacokinetics and bioavailability?". Systematic and Applied Microbiology. 42 (3): 158–164. doi:10.1016/j.syapm.2018.08.013. PMID 30238806.
  126. 1 2 Richards, Paul; Mrsny, Randall J.; Cuella-Kennedy, Roland (2021). "Innovations in Therapeutic Bacteriophage Development: From Bench to Bedside". Frontiers in Pharmacology. 12. doi:10.3389/fimmu.2021.615539. PMC 7985326. PMID 33767696.
  127. ↑ Speck P, Smithyman A (February 2016). "Safety and efficacy of phage therapy via the intravenous route". FEMS Microbiology Letters. 363 (3) fnv242. doi:10.1093/femsle/fnv242. PMID 26691737.
  128. ↑ Dąbrowska, Katarzyna (2019). "Phage Therapy: What Factors Shape Phage Pharmacokinetics and Bioavailability?". Systematic and Applied Microbiology. 42 (5): 158–164. doi:10.1016/j.syapm.2018.08.011. PMID 30238806.
  129. ↑ Uchiyama, Jiro; Maeda, Yoshihito; Takemura-Uchiyama, Ikoma; Satoh, Masaru; Kato, Satoshi; Wakiguchi, Hiroyuki; Matsuzaki, Shigenori (2018). "Purification of Bacteriophages by Fractionated Precipitation with Polyethylene Glycol 6000". Frontiers in Microbiology. 9: 275–282. doi:10.3389/fmicb.2018.00325. PMC 5836672. PMID 29535543.
  130. ↑ Prins JM, van Deventer SJ, Kuijper EJ, Speelman P (June 1994). "Clinical relevance of antibiotic-induced endotoxin release". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 38 (6): 1211–1218. doi:10.1128/aac.38.6.1211. PMC 188188. PMID 8092816.
  131. ↑ Vitiello, Claudia L.; Evans, Brooke A.; Kutter, Elizabeth; Salas, Melinda L.; D'Amico, Francesco (2022). "Phage Therapy: Compassionate Use of Bacteriophages against Antimicrobial-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections in 30 Patients". American Journal of Infection Control. 50 (7): 798–806. doi:10.1016/j.ajic.2021.03.004. PMID 33831984.
  132. ↑ Jun, Soo-Kyoung; Yoon, Young; Jang, Ilsu; Chae, Youhei; Kim, Won Seok (2021). "Purification of Bacteriophages for Phage Therapy and Characterization of Staphylococcus aureus Phage SA97". Viruses. 13 (6). doi:10.3390/v13061161. PMC 8228364. PMID 34201035.
  133. ↑ Borysowski, Jacek; Górski, Andrzej (2010). "Phage therapy in the era of antimicrobial resistance: correlations between pharmacodynamic parameters and phage therapy effectiveness". Current Pharmaceutical Biotechnology. 11 (1): 150–157. doi:10.2174/138920110790725302. PMID 20214609.
  134. ↑ Sweere, Jaimie M.; Van Belleghem, Jonah D.; Iglesias, Devin (2019). "Bacteriophage trigger antiviral immunity and prevent clearance of bacterial infection". Science. 363 (6434): 1085–1102. Bibcode:2019Sci...363t9691S. doi:10.1126/science.aat9691. PMC 6469404. PMID 30733383.
  135. ↑ Leung, Samuel S. Y.; Parumasivam, T.; Kibiloski, Scott (2020). "Bacteriophages in the control of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections". Journal of Applied Microbiology. 128 (1): 16–24. doi:10.1111/jam.14427. PMID 31300853.
  136. ↑ Górski, Andrzej; Borysowski, Jacek; Miecielica-Pawłowska, Aneta (2012). "Potential of phage therapy in autoimmune diseases". Frontiers in Immunology. 3 (4): 253–260. doi:10.3389/fimmu.2012.00368. PMC 3490526. PMID 23133459.
  137. ↑ Miettinen, Satu M.; Kalliomäki, Marjut; Korpela, Katri (2019). "Temporal changes in nasal microbiota and their association with asthma in early childhood". European Respiratory Journal. 54 (3): 1003–1005. doi:10.1183/13993003.01320-2019. PMC 6949509. PMID 31371324.
  138. ↑ Hawkins, Christina; Harvey, Edward; Kaatz, Glenn W. (2010). "Bacteriophage therapy for refractory Pseudomonas aeruginosa urinary tract infection". Journal of Medical Microbiology. 59 (Pt 9): 1137–1140. doi:10.1099/jmm.0.022939-0. PMID 20576768.
  139. ↑ Petrovic Fabijan, Nina; Barrera, Kara; Kirkpatrick, Peter (2020). "Safety of bacteriophage therapy in severe Staphylococcus aureus infection". Nature Microbiology. 5 (3): 465–472. doi:10.1038/s41564-019-0634-z. PMID 32066944.
  140. 1 2 3 4 5 Покровская М. П.; Каганова Л. С.; Морозенко М. А. (1941). Лечение ран бактериофагом [Bacteriophage Treatment of Wounds] (in Russian). Медгиз.
  141. ↑ Ujjain, Swami M.; Singh, Vinod Kumar; Dhawan, Bijoy Chand (2019). "Bacteriophage therapy: A potential solution for the antibiotic resistance crisis". Medical Journal Armed Forces India. 75 (1): 2–4. doi:10.1016/j.mjafi.2018.12.010. PMC 6376917. PMID 30815173.
  142. ↑ Abedon, Stephen T. (2021). "Information phage therapy research should report". Phage. 2 (1) e1252593. doi:10.1080/21597081.2021.1252593 (inactive 17 May 2026). PMC 8015635. PMID 33816791.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:doi غیرفعال از مه 2026 (رده)
  143. ↑ Abedon, Stephen T. (2020). "Information Phage Therapy Research Should Report". Phage. 1 (3): 1–4. doi:10.1016/j.jhsg.2020.09.002. PMC 7486043. PMID 32954231.
  144. ↑ Rhoads, Daniel D.; Wolcott, Robert D.; Khoruts, Alexander (2009). "Bacteriophage Therapy of Venous Leg Ulcers in Humans: Results of a Phase I Safety Trial". Journal of Wound Care. 18 (6): 237–243. doi:10.12968/jowc.2009.18.6.42801. PMID 19543108.
  145. ↑ Kutateladze, Marianna; Adamia, Revaz (2008). "Phage Therapy Experience at the Eliava Institute". Médecine et Maladies Infectieuses. 38 (8): 426–430. doi:10.1016/j.medmal.2008.06.023. PMID 18674822.
  146. ↑ Sybesma, Wieke; Zbinden, Raffael; Chanishvili, Nino (2018). "Draft Guidance on Personalized Phage Therapy". Nature Biotechnology. 36 (7): 666–668. doi:10.1038/nbt.4226. PMC 6045459. PMID 29967538.
  147. ↑ McCallin, Stephan; Sauvageau, Dominique; Sprung, Christoph; Burrowes, Ben (2019). "Phage Therapy Needs a Clinical Boost". Viruses. 11 (9): 815. doi:10.3390/v11090815. PMC 6749586. PMID 31466318.
  148. ↑ Harbarth, Stephan; Ebbing Lautenbach (19 August 2007). Antibiotic Policies: Fighting Resistance. Springer. pp. 567–584. ISBN 978-0-387-70841-6.
  149. ↑ Petrovic Fabijan, Nina; Khalid, Ali; Roux, David (2020). "Adjunctive Bacteriophage Therapy for Treatment of Staphylococcus aureus Bacteremia". Clinical Infectious Diseases. 70 (12): 2528–2535. doi:10.1093/cid/ciz892. PMC 7309189. PMID 31556465.
  150. ↑ Dedrick, Rachel M.; Gupta, Khushbu; Saima, Septien (2019). "Engineered Bacteriophages for Treatment of a Patient with a Disseminated Drug-Resistant Mycobacterium abscessus". Nature Medicine. 25 (5): 730–733. Bibcode:2019NatMe..25..730D. doi:10.1038/s41591-019-0437-z. PMC 6557439. PMID 31068720.
  151. ↑ Chan, Benjamin K.; Abedon, Stephen T.; Loc-Carrillo, Catherine (2013). "Phage Cocktails and the Future of Phage Therapy". Future Microbiology. 8 (6): 769–783. doi:10.2217/fmb.13.47. PMID 23701332.
  152. ↑ Fish, Rachel; Kutter, Elizabeth; Wright, Aveline; Slopek, Sylwia (2016). "Bacteriophage Treatment of Intransigent Diabetic Toe Ulcers: A Case Series". Journal of Wound Care. 25 (S7): S27–S33. doi:10.12968/jowc.2016.25.Sup7.S27. PMC 5558513. PMID 27633613.
  153. ↑ Pirnay JP, Blasdel BG, Bretaudeau L, Buckling A, Chanishvili N, Clark JR, et al. (July 2015). "Quality and safety requirements for sustainable phage therapy products". Pharmaceutical Research. 32 (7): 2173–2179. doi:10.1007/s11095-014-1617-7. PMC 4452253. PMID 25585954.
  154. ↑ Sarker SA, Berger B, Deng Y, Kieser S, Foata F, Moine D, et al. (January 2017). "Oral application of Escherichia coli bacteriophage: safety tests in healthy and diarrheal children from Bangladesh". Environmental Microbiology. 19 (1): 237–250. Bibcode:2017EnvMi..19..237S. doi:10.1111/1462-2920.13574. PMID 27750388. S2CID 30583654.
  155. ↑ McCallin S, Sarker SA, Sultana S, Oechslin F, Brüssow H (September 2018). "Metagenome analysis of Russian and Georgian Pyophage cocktails and a placebo-controlled safety trial of single phage versus phage cocktail in healthy Staphylococcus aureus carriers". Environmental Microbiology. 20 (9): 3278–3293. Bibcode:2018EnvMi..20.3278M. doi:10.1111/1462-2920.14310. PMID 30051571. S2CID 51725081.
  156. ↑ Sarker SA, McCallin S, Barretto C, Berger B, Pittet AC, Sultana S, et al. (December 2012). "Oral T4-like phage cocktail application to healthy adult volunteers from Bangladesh". Virology. 434 (2): 222–232. doi:10.1016/j.virol.2012.09.002. PMID 23102968.
  157. ↑ Sarker SA, Sultana S, Reuteler G, Moine D, Descombes P, Charton F, et al. (February 2016). "Oral Phage Therapy of Acute Bacterial Diarrhea with Two Coliphage Preparations: A Randomized Trial in Children from Bangladesh". eBioMedicine. 4: 124–137. doi:10.1016/j.ebiom.2015.12.023. PMC 4776075. PMID 26981577.
  158. ↑ Galtier M, De Sordi L, Maura D, Arachchi H, Volant S, Dillies MA, Debarbieux L (July 2016). "Bacteriophages to reduce gut carriage of antibiotic resistant uropathogens with low impact on microbiota composition" (PDF). Environmental Microbiology. 18 (7): 2237–2245. Bibcode:2016EnvMi..18.2237G. doi:10.1111/1462-2920.13284. PMID 26971586. S2CID 22746141.
  159. ↑ Majewska J, Kaźmierczak Z, Lahutta K, Lecion D, Szymczak A, Miernikiewicz P, et al. (2019). "Induction of Phage-Specific Antibodies by Two Therapeutic Staphylococcal Bacteriophages Administered per os". Frontiers in Immunology. 10 2607. doi:10.3389/fimmu.2019.02607. PMC 6871536. PMID 31803179.
  160. ↑ "Phage Therapy: Bacteriophages as Antibiotics". Evergreen. Archived from the original on 2 March 2007.
  161. ↑ Fox SI (1999). Human Physiology (6th ed.). McGraw-Hill. pp. 50, 55, 448, 449. ISBN 978-0-697-34191-4. Archived from the original on 26 November 2015. Retrieved 15 December 2007.
  162. ↑ Kuchment A (2011). The Forgotten Cure: The Past and Future of Phage Therapy. New York: Springer. p. 94. ISBN 978-1-4614-0250-3. [T]he Hirszfeld Institute [in Poland] has almost always done its research studies in the absence of double-bind controls ... . But the sheer quantity of cases, combined with the fact that nearly all the cases involve patients who failed to respond to antibiotics, is persuasive.
  163. ↑ Faltys D (4 August 2013), "Evergreen Researcher Dr. Kutter Announces 'There's a Phage for That'", Thurston Talk, Olympia, Washington, archived from the original on 5 March 2016, retrieved 1 March 2015
  164. ↑ Kuchment A (2011). The Forgotten Cure: The Past and Future of Phage Therapy. New York: Springer. pp. 115–118. ISBN 978-1-4614-0250-3. In addition to mentioning that Texas law allows physicians to use "natural substances" like phages in addition to (but not in lieu of) standard medical practice, Kuichment says, "In June 2009 [Dr. Randall Wolcott's] study was published in the Journal of Wound Care.
  165. ↑ December 2013 Faculty Spotlight, Olympia, WA: Evergreen College, December 2013, archived from the original on 15 September 2016, retrieved 1 March 2015
  166. ↑ Dublanchet A, Fruciano E (August 2008). "[A short history of phage therapy]". Médecine et Maladies Infectieuses. 38 (8): 415–420. doi:10.1016/j.medmal.2008.06.016. PMID 18692974.
  167. ↑ Verbeken G, Pirnay JP, Lavigne R, Jennes S, De Vos D, Casteels M, Huys I (April 2014). "Call for a dedicated European legal framework for bacteriophage therapy". Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 62 (2): 117–129. doi:10.1007/s00005-014-0269-y. PMC 3950567. PMID 24500660.
  168. 1 2 Fauconnier A (April 2019). "Phage Therapy Regulation: From Night to Dawn". Viruses. 11 (4): 352. doi:10.3390/v11040352. PMC 6521264. PMID 30999559.
  169. 1 2 3 Pirnay JP, Verbeken G, Ceyssens PJ, Huys I, De Vos D, Ameloot C, Fauconnier A (February 2018). "The Magistral Phage". Viruses. 10 (2): 64. doi:10.3390/v10020064. PMC 5850371. PMID 29415431.
  170. ↑ Fauconnier A (February 2017). "Regulating phage therapy: The biological master file concept could help to overcome regulatory challenge of personalized medicines". EMBO Reports. 18 (2): 198–200. doi:10.15252/embr.201643250. PMC 5286392. PMID 28082313.
  171. ↑ Henein A (April 2013). "What are the limitations on the wider therapeutic use of phage?". Bacteriophage. 3 (2) e24872. doi:10.4161/bact.24872. PMC 3821673. PMID 24228220.
  172. ↑ McCallin S, Sacher JC, Zheng J, Chan BK (April 2019). "Current State of Compassionate Phage Therapy". Viruses. 11 (4): 343. doi:10.3390/v11040343. PMC 6521059. PMID 31013833.
  173. ↑ Patey O, McCallin S, Mazure H, Liddle M, Smithyman A, Dublanchet A (December 2018). "Clinical Indications and Compassionate Use of Phage Therapy: Personal Experience and Literature Review with a Focus on Osteoarticular Infections". Viruses. 11 (1): 18. doi:10.3390/v11010018. PMC 6356659. PMID 30597868.
  174. ↑ Pirnay JP, Verbeken G, Ceyssens PJ, Huys I, De Vos D, Ameloot C, Fauconnier A (February 2018). "The Magistral Phage". Viruses. 10 (2): 64. doi:10.3390/v10020064. PMC 5850371. PMID 29415431.
  175. ↑ Liang S, Qi Y, Yu H, Sun W, Raza SH, Alkhorayef N, et al. (February 2023). "Bacteriophage Therapy as an Application for Bacterial Infection in China". Antibiotics. 12 (2): 417. doi:10.3390/antibiotics12020417. PMC 9952293. PMID 36830327.
  176. ↑ Bao J, Wu N, Zeng Y, Chen L, Li L, Yang L, et al. (December 2020). "Non-active antibiotic and bacteriophage synergism to successfully treat recurrent urinary tract infection caused by extensively drug-resistant Klebsiella pneumoniae". Emerging Microbes & Infections. 9 (1): 771–774. doi:10.1080/22221751.2020.1747950. PMC 7170350. PMID 32212918.
  177. ↑ Lu J, Xu L, Wei W, He W (June 2023). "Advanced therapy medicinal products in China: Regulation and development". MedComm. 4 (3) e251. doi:10.1002/mco2.251. PMC 10133728. PMID 37125239.
  178. ↑ Yang Q, Le S, Zhu T, Wu N (2023). "Regulations of phage therapy across the world". Frontiers in Microbiology. 14 1250848. doi:10.3389/fmicb.2023.1250848. PMC 10588630. PMID 37869667.
  179. ↑ Squires RA (December 2021). "Bacteriophage therapy for challenging bacterial infections: achievements, limitations and prospects for future clinical use by veterinary dermatologists". Veterinary Dermatology. 32 (6): 587–e158. doi:10.1111/vde.12958. PMID 33870572. S2CID 233298262.
  180. ↑ Ferriol-González C, Domingo-Calap P (May 2021). "Phage Therapy in Livestock and Companion Animals". Antibiotics. 10 (5): 559. doi:10.3390/antibiotics10050559. PMC 8150778. PMID 34064754.
  181. ↑ "Bee Killers: Using Phages Against Deadly Honeybee Diseases". youtube.com. 27 October 2014. Archived from the original on 7 January 2021. Retrieved 29 November 2014.
  182. ↑ "Using microscopic bugs to save the bees". news.byu.edu. 20 July 2018. Archived from the original on 11 November 2014. Retrieved 1 December 2014.
  183. ↑ Stolworthy L (6 May 2016). "BYU's bee team successfully treats honeybee loss". Archived from the original on 26 August 2023. Retrieved 24 September 2018.
  184. ↑ Richards GP (2014). "Bacteriophage remediation of bacterial pathogens in aquaculture: a review of the technology". Bacteriophage. 4 (4) e975540. doi:10.4161/21597081.2014.975540. PMC 4590005. PMID 26713223.
  185. 1 2 Nagy J, Király L, Schwarczinger I (25 December 2011). "Phage therapy for plant disease control with a focus on fire blight". Central European Journal of Biology. 7 (1). Versita: 1–12. doi:10.2478/s11535-011-0093-x. ISSN 2391-5412. S2CID 15484075.
  186. ↑ Summers WC (July 1991). "On the origins of the science in Arrowsmith: Paul de Kruif, Felix d'Herelle, and phage". Journal of the History of Medicine and Allied Sciences. 46 (3): 315–332. doi:10.1093/jhmas/46.3.315. PMID 1918921.
  187. ↑ "Phage Findings". Time. 3 January 1938. Archived from the original on 13 April 2009. Retrieved 13 December 2007.
  188. ↑ Lewis S. "Chapters 31–33". SparkNotes. Arrowsmith. Archived from the original on 8 October 2017. Retrieved 13 December 2007.
  189. ↑ Roberts A (3 June 2012). "Churchill the Wartime Feminist". International Churchill Society (ICS). Archived from the original on 26 August 2023. Retrieved 2 March 2018.

مطالعه بیشتر

پیوند به بیرون

This page is issued from ویکی‌پدیا. The text is available under Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 unless otherwise noted. Additional terms may apply for the media files.